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2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

山东省胸科医院10年前278
2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
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中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南GUIDELINES OF CHINESE SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY (CSCO)NON-SMALL CELL LUNG CANCER2020中国临床肿瘤学会指南工作委员会 组织编写人民卫生出版社中国临床肿瘤学会指南工作委员会组 长 李 进副组长 (按姓氏汉语拼音排序)程 颖 郭 军 赫 捷 江泽飞 梁 军马 军 秦叔逵 王绿化 吴一龙 徐瑞华中国临床肿瘤学会 (CSCO)原发性非小细胞肺癌诊疗指南2020组 长周彩存 程 颖 王 洁副组长王绿化 王长利 韩宝惠 张 力 卢 铀 王哲海执笔专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)常建华 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科陈克能 北京大学肿瘤医院胸外科陈 明 浙江省肿瘤医院放疗科程 颖 吉林省肿瘤医院肿瘤内科范 云 浙江省肿瘤医院肿瘤内科傅小龙 上海交通大学附属胸科医院放疗科高树庚 中国医学科学院肿瘤医院胸外科韩宝惠 上海交通大学附属胸科医院呼吸科黄云超 云南省肿瘤医院胸外科焦顺昌 中国人民解放军总医院肿瘤内科林冬梅 北京大学肿瘤医院病理科卢 铀 四川大学华西医院胸部肿瘤科陆 舜 上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心马智勇 河南省肿瘤医院呼吸内科潘跃银 中国科学技术大学附属第一医院肿瘤科束永前 江苏省人民医院肿瘤科宋启斌 武汉大学人民医院肿瘤中心宋 勇 中国人民解放军东部战区总医院呼吸内科陶 敏 苏州大学附属第一医院肿瘤科王 洁 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科王绿化 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放射治疗科王长利 天津医科大学肿瘤医院外科王哲海 山东省肿瘤医院内科王子平 北京大学肿瘤医院胸内一科吴一龙 广东省人民医院肺癌研究所伍 钢 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科谢丛华 武汉大学中南医院肿瘤放化疗科许亚萍 同济大学附属上海市肺科医院放疗科杨 帆 北京大学人民医院胸外科杨衿记 广东省人民医院肿瘤中心肺一科袁双虎 山东省肿瘤医院放疗科张兰军 中山大学肿瘤防治中心胸外科张 力 中山大学肿瘤防治中心内科赵路军 天津医科大学肿瘤医院放疗科支修益 首都医科大学宣武医院胸外科周彩存 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科周清华 四川大学华西医院/天津医科大学总医院肺癌中心朱 波 陆军医科大学新桥医院肿瘤科朱广迎 中日友好医院放射肿瘤科执笔人(按姓氏汉语拼音排序)任胜祥 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科王志杰 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科秘 书段建春 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科何雅億 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科顾问专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)褚 倩 华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科崔久嵬 吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科单建贞 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科董丽华 吉林大学第一医院放疗科董晓荣 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心方 健 北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科方文峰 中山大学肿瘤防治中心内科付振明 武汉大学人民医院肿瘤中心郭 珺 山东省肿瘤医院内科郭人花 江苏省人民医院肿瘤科郭忠良 同济大学附属东方医院呼吸科何志勇 福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科胡 坚 浙江大学附属第一医院胸外科胡晓桦 广西医科大学第一附属医院肿瘤内科胡 毅 中国人民解放军总医院肿瘤内科黄媚娟 四川大学华西医院胸部肿瘤科惠周光 中国医学科学院肿瘤医院放疗科/特需医疗部姜 达 河北医科大学第四医院肿瘤内科姜 军 青海大学附属医院肿瘤内科姜 威 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科李鹤成 上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科李 琳 北京医院肿瘤内科李文辉 云南省肿瘤医院放疗科李晓玲 辽宁省肿瘤医院胸内科梁 军 北京大学国际医院肿瘤内科梁世雄 广西医科大学附属肿瘤医院放疗科梁文华 广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤科廖 峰 中国人民解放军东部战区总医院肿瘤内科刘安文 南昌大学第二附属医院肿瘤科刘 慧 中山大学肿瘤防治中心放疗科刘俊峰 河北省肿瘤医院胸心外科刘士新 吉林省肿瘤医院放疗科刘晓晴 中国人民解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科刘 喆 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科柳 江 新疆自治区人民医院肿瘤科柳 影 吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科马海涛 苏州大学附属第一医院胸外科马 虎 遵义医科大学附属医院胸部肿瘤科牟巨伟 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科沈 波 江苏省肿瘤医院肿瘤内科盛立军 山东省医学科学院附属医院肿瘤内科石 琴 福建省福州肺科医院肿瘤科史美祺 江苏省肿瘤医院肿瘤内科宋 霞 山西省肿瘤医院呼吸内科苏春霞 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科孙大强 天津市胸科医院胸外科谭锋维 中国医学科学院肿瘤医院胸外科谭群友 陆军军医大学大坪医院胸外科汤传昊 北京大学国际医院肿瘤科汪步海 江苏省苏北人民医院肿瘤研究所王 晖 湖南省人民医院放疗科王 俊 中国人民解放军第960 医院肿瘤科王立峰 南京鼓楼医院肿瘤科王启鸣 河南省肿瘤医院肿瘤内科王 颖 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤放射治疗中心魏 立 河南省人民医院胸外科邬 麟 湖南省肿瘤医院胸部内科吴 楠 北京大学肿瘤医院胸外科谢聪颖 温州医科大学附属第一医院放化疗科熊 飞 湖北省肿瘤医院胸外科徐 燃 如东县人民医院肿瘤科徐世东 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科姚 煜 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科袁智勇 天津医科大学肿瘤医院放疗科岳东升 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科臧远胜 上海长征医院肿瘤科张红梅 空军军医大学(第四军医大学)西京医院肿瘤科张 莉 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科张树才 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科张新伟 天津医科大学肿瘤医院生物治疗科赵 军 北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科赵明芳 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科赵 琼 杭州市肿瘤医院胸部肿瘤科赵 仁 宁夏医科大学总医院肿瘤医院放疗科钟 华 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科周建娅 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科周建英 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科周 清 广东省人民医院肺三科朱余明 同济大学附属上海市肺科医院胸外科朱正飞 复旦大学附属肿瘤医院放疗科前言基于循证医学证据和精准医学基本原则制定中国常见癌症的诊断和治疗指南,是中国临床肿瘤学会(CSCO)的基本任务之一。近年来,国际上指南的制定出现了一个新的趋向,即要考虑诊疗手段新颖性,还需要兼顾资源可及性,这尤其适合我国这一发展中国家。中国是一个幅员辽阔但地区发展不平衡的国家,因此,CSCO 非小细胞肺癌指南充分考虑药物和治疗措施的可及性、肿瘤治疗成本效益比及地区发展不平衡这三个方面,对于每一个临床诊疗问题的推荐级别,分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐和Ⅲ级推荐三个层次。Ⅰ级推荐属于可及性好的普适性诊治措施(如具有明确适应证),肿瘤治疗价值相对稳定,或为国家医保所收录;Ⅱ级推荐多属于国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据,但是可及性欠佳或者效价比低,已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施;Ⅲ级推荐为正在探索的诊治手段,虽然缺乏强有力的循证医学证据,但是专家组具有一致共识的推荐;考虑到国际肺癌诊疗发展的不平衡,对于部分欧美已批准上市并获得肺癌适应证,但我国尚未上市的方案,经过讨论后本指南也作为Ⅲ级推荐。 CSCO 非小细胞肺癌指南工作委员会期待大家的反馈,并将定期更新,保持 CSCO 指南的时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会2020 年3 月目录CSCO 诊疗指南证据类别(2020) / 1CSCO 诊疗指南推荐等级(2020) / 2CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2020)更新要点 / 3一、概要 / 9二、影像和分期诊断 / 21三、病理学诊断 / 22四、分子分型 / 24五、基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗 / 30非小细胞肺癌的治疗 / 301 ⅠA、ⅠB 期原发性非小细胞肺癌的治疗 / 302 ⅡA、ⅡB 期原发性非小细胞肺癌的治疗 / 313 可手术ⅢA 或ⅢB(T3N2M0)期原发性非小细胞肺癌的治疗 / 334 不可手术 ⅢA、ⅢB、ⅢC 期原发性非小细胞肺癌的治疗 / 395 Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗 / 42(1)EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗 / 42(2)ALK 融合阳性非小细胞肺癌的治疗 / 47(3)ROS1 融合阳性非小细胞肺癌的治疗 / 50(4)BRAF V600E 突变/NTRK 融合非小细胞肺癌的治疗/52(5)靶向治疗药物新增适应证(截至2020 年3 月) / 536 Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的治疗 / 557 无驱动基因、Ⅳ期鳞癌的治疗 / 608 Ⅳ期孤立性转移非小细胞肺癌的治疗 / 67(1)孤立脑或肾上腺转移 NSCLC 的治疗 / 67(2)孤立性骨转移的处理 / 69六、随访 / 71七、附录 / 74附录 1 第 8 版肺癌分期(2017 年 1 月 1 日起执行) / 74附录 2 2015 WHO 病理分类 / 76CSCO 诊疗指南证据类别(2020)证据特征类 CSCO专家共识度别水平来源1A 高 严谨的Meta 分析、大型随机对照临床研究一致共识(支持意见≥80%)1B 高 严谨的Meta 分析、大型随机对照临床研究基本一致共识,但争议小( 支持意见60%~80%)2A稍低一般质量的Meta 分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究一致共识(支持意见≥80%)2B稍低一般质量的Meta 分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究基本一致共识,但争议小( 支持意见60%~80%)3 低 非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点无共识,且争议大(支持意见<60%)CSCO 诊疗指南推荐等级(2020)推荐等级标准Ⅰ 级推荐1A 类证据和部分2A 类证据一般情况下,CSCO 指南将1A 类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的2A 类证据作为Ⅰ级推荐。具体来说,CSCO 指南Ⅰ级推荐具有如下特征:可及性好的普适性诊治措施(包括适应证明确),肿瘤治疗价值相对稳定,基本为国家医保所收录;Ⅰ级推荐的确定,不因商业医疗保险而改变,主要考虑的因素是患者的明确获益性Ⅱ 级推荐1B 类证据和部分2A 类证据一般情况下,CSCO 指南将1B 类证据和部分专家共识度稍低或在中国可及性不太好的2A 类证据作为Ⅱ级推荐。具体来说,CSCO 指南Ⅱ级推荐具有如下特征:在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据,但是可及性差或者效价比低,已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施;对于获益明显但价格昂贵的措施,以肿瘤治疗价值为主要考虑因素,也可以作为Ⅱ级推荐Ⅲ 级推荐2B 类证据和3 类证据对于正在探索的诊治手段,虽然缺乏强有力的循证医学证据,但是专家组具有一致共识的,可以作为Ⅲ级推荐供医疗人员参考不推荐/反对对于已有充分证据证明不能使患者获益的,甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术,专家组具有一致共识的,应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2020)更新要点1. 影像与分期诊断部分。表格中影像分期部分添加“颈部/锁骨上淋巴结B 超或CT”作为Ⅰ级推荐;表格中获取组织或细胞学技术部分添加“电磁导航支气管镜”作为Ⅱ级推荐;肺癌筛查部分文字注释部分添加强调“不建议使用胸片进行筛查”。2. 分子分型部分。表格中上调PD-L1 表达检测推荐等级至Ⅰ级推荐;增加NTRK 融合检测作为Ⅱ级推荐。3. 可手术的ⅢA/ ⅢB(T3N2M0)期患者治疗部分。表格中分层因素“临床N2 预期无法行根治性切除”部分,上调度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐;注释部分增加CTONG1103 研究(Erlotinib对比含铂双药化疗用于新辅助治疗)研究内容;注释部分增加Checkmate 159,LCMC3,NADIM及NEOSTAR 等多项免疫新辅助治疗研究。4. 不可手术的ⅢA/ⅢB/ⅢC 期NSCLC 治疗。表格中上调度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐。5. EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 治疗部分。一线治疗部分:表格新增达克替尼一线治疗Ⅰ级推荐(1A 类证据),上调奥希替尼一线治疗推荐至Ⅰ级推荐(1A类证据),并在注释更新FLAURA内容;耐药后治疗部分:将分层改为“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”两部分,对于寡进展/CNS进展患者Ⅱ级推荐部分增加“再次活检明确耐药机制”;对于广泛进展患者Ⅱ级推荐部分新增阿美替尼。注释部分新增CTONG1509研究数据,增加艾氟替尼、特瑞普利单抗联合化疗二线治疗的相关研究内容。6. ALK 融合阳性的晚期NSCLC 治疗。一线治疗部分:新增brigatinib 一线治疗Ⅲ级推荐(1A 类证据)。后线治疗部分:将分层因素调整为“寡进展/CNS 进展”以及“广泛进展”两部分; “广泛进展”部分,新增brigatinib 作为Ⅲ级推荐并限定用于“一代TKI 治疗失败”(3 类证据)以及lorlatinib 作为Ⅲ级推荐并限定用于“二代ALK-TKI 一线治疗或一/二代ALK-TKI 治疗均失败”(3 类证据)。注释部分添加恩莎替尼二线治疗克唑替尼耐药ALK 阳性患者的Ⅱ期研究内容。7. ROS1 融合阳性的晚期NSCLC 治疗。一线治疗部分:新增Entrectinib 一线治疗Ⅲ级推荐(3 类证据),并在注释部分增加STARTRK-2,STARTRK-1 和ALKA-372-001 三项研究汇总数据。二线治疗部分:分层因素调整为“寡进展/CNS 进展“以及”广泛进展“两部分。8. 新增BRAF V600E 突变/NTRK 融合非小细胞肺癌治疗。一线治疗部分: 新增Dabrafenib+Trametinib/Dabrafenib(达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼)一线治疗BRAF V600E 突变患者Ⅲ级推荐(3 类证据),新增Larotrectinib(拉罗替尼) 或Entrectinib(恩曲替尼)一线治疗NTRK 融合患者Ⅲ级推荐(3 类证据)。9. Ⅳ期无驱动基因的非鳞癌NSCLC 治疗。一线治疗Ⅰ级推荐部分:表格中“贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗(1A 类及2A 类证据)”中,新增贝伐单抗批注为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA 批准的贝伐珠单抗生物类似物,并在注释部分增加QL1101 研究内容;上调帕博利珠单抗单药一线治疗(限PD-L1 TPS≥50%)推荐等级至Ⅰ级推荐(1A 类证据);新增帕博利珠单抗单药一线治疗(限PD-L1 TPS1~49%)(2A 类证据);上调帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)至Ⅰ级推荐。一线治疗Ⅱ级推荐部分:新增卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据);上调阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗至Ⅱ级推荐(1A 类证据);新增阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗(1A 类证据)。一线治疗文字注释部分:添加Checkmate 227、Checkmate 9LA、ORIENT-11 研究内容。二线治疗部分:上调阿替利珠单抗免疫单药二线治疗至Ⅱ级推荐(1A 类证据);注释中添加卡瑞利珠单抗二线治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期伞形研究内容以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期研究内容。10.无驱动基因、IV 期鳞癌治疗。一线治疗Ⅰ级推荐部分:上调帕博利珠单抗单药一线治疗(限PD-L1 TPS≥50%)推荐等级至Ⅰ级推荐(1A 类证据);增加帕博利珠单抗单药一线治疗(限PD-L1 TPS 1~49%)Ⅰ级推荐(2A 类证据),并在注释部分补充Keynote-042 研究内容;上调帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类(1A 类证据)至Ⅰ级推荐。二线治疗部分:上调阿替利珠单抗免疫单药二线治疗至Ⅱ级推荐(1A 类证据)。11.所有诊疗表格中未标注证据类别均为2A 类证据。一、概要影像和分期诊断目的 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐筛查高危人群低剂量螺旋CT[1-4](1 类证据)诊断 胸部增强CTPET/CT[5]影像分期胸部增强CT头部增强MRI 或增强CT颈部/锁骨上淋巴结B 超或CT上腹部增强CT 或B 超全身骨扫描PET/CT[5]获取组织或细胞学技术纤维支气管镜,EBUS/EUS,经皮穿刺,淋巴结或浅表肿物活检,体腔积液细胞学检查电磁导航支气管镜、胸腔镜,纵隔镜痰细胞学病理学诊断诊断手段Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐形态学( 常规HE 染色)组织形态学明确小细胞肺癌和非小细胞肺癌;非小细胞肺癌需进一步明确鳞癌和腺癌[1,2]细胞学检查制作细胞蜡块;依据2015 版WHO 肺癌组织学分类[1,2]免疫组化( 染色)形态学不明确的NSCLC,手术标本使用一组抗体鉴别腺癌、鳞癌[1,3],手术标本应给出明确亚型,其中AIS,MIA,附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌,以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型,因需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例,手术标本可明确诊断;晚期活检病例,尽可能使用TTF-1、P40 两个免疫组化指标鉴别腺癌或鳞癌[3,4]小细胞癌标记物:CD56 , Syno ,CgA,TTF-1,CK,Ki-67;腺癌、鳞癌鉴别标记物: TTF-1 ,NapsinA , P40 ,CK5/6(P63)分子分型分子分型 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐可手术Ⅰ~Ⅲ 期NSCLC术后N1 和/或N2 阳性非鳞癌进行EGFR 突变检测,指导辅助靶向治疗(1B 类证据)[1-2]不可手术Ⅲ 期及Ⅳ期NSCLC病理学诊断后保留足够组织标本进行分子检测,根据分子分型指导治疗( 1 类证据)[3-7];对于非鳞癌组织标本进行:EGFR 突变(1A 类证据),ALK 融合(1A 类证据)及ROS1 融合检测;BRAF V600E 突变、KRAS 突变、ERBB2(HER2)扩增/突变、RET 重排,MET 扩增和MET14 外显子跳跃突变以及NTRK融合等基因变异可通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)在肿瘤组织中进行,若组织标本不可及,可考虑利用cf/ctDNA 进行检测。(2B 类证据)采用NGS 技术检测肿瘤突变负荷(TMB)(2B 类证据)[18-19]肿瘤标本无法获取或量少不能行基因检测时,可通过外周血游离/ 肿瘤DNA(cf/ctDNA)进行EGFR 突变检测[8-17];EGFR TKIs 耐药患者,建议再次活检进行EGFR T790M检测[12]。不能获取肿瘤标本的患者, 建议行cf/ctDNAEGFR T790M检测[13,14]组织标本采用免疫组化法检测PD-L1 表达(1 类证据)不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者建议 EGFR 突变、ALK 融合及ROS1融合检测非小细胞肺癌的治疗1 ⅠA、ⅠB 期原发性非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐ⅠA 、ⅠB期NSCLC适宜手术患者解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术微创技术下(胸腔镜)的解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术微创技术下( 机器人辅助)的解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术参与手术比较立体定向放射治疗的临床试验(3 类证据)[1-5]参与肺叶切除和亚肺叶切除比较的临床试验(3 类证据)[6-8]不适宜手术患者立体定向放射治疗(SBRT/SABR)[2-5,9-12]采用各种先进放疗技术实施立体定向放疗[2-5,9-12]2 ⅡA、ⅡB 期原发性非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐ⅡA 、ⅡB期NSCLC适宜手术患者解剖性肺切除+肺门纵隔淋巴结清扫(1 类证据);微创技术下(胸腔镜)的解剖性肺切除+肺门纵隔淋巴结清扫术;ⅡB 期:含铂双药方案辅助化疗(1 类证据)[15,16]微创技术下(机器人辅助)的解剖性肺切除+肺门纵隔淋巴结清扫术ⅡA 期:含铂双药方案辅助化疗(2B 类证据)[14]不适宜手术患者放射治疗[17-20];同步放化疗(三维适形放疗/适形调强放疗+化疗)[17-20]放疗后含铂双药方案化疗(2A类证据;如无淋巴结转移,2B类证据)[17-20]可手术ⅢA 或ⅢB(T3N2M0)期原发性非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐临床ⅢA 和ⅢB 期(T3N2M0 )NSCLC ( 经PET/CT 、EBUS/EUS 或纵隔镜进行淋巴结分期)T3-4N1、或T4N0 非肺上沟瘤( 侵犯胸壁、主支气管或纵隔)手术(2A 类证据)+辅助化疗(1 类证据)根治性放化疗[1-5]新辅助化疗±放疗+手术(2B 类证据)T3-4N1 肺上沟瘤新辅助放化疗+手术+辅助化疗[6-8]根治性放化疗[1-5]同一肺叶内T3 或同侧肺不同肺叶内T4手术(2A 类证据)+辅助化疗(1 类证据)[9,10]临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移(淋巴结短径<2cm) 、预期可完全切除手术切除(2A 类证据)+辅助化疗( 1 类证据)±术后放疗b(2B 类证据)根治性同步放化疗[ 1-5 ]( 1 类证据)新辅助化疗± 放疗+手术±辅助化疗±术后放疗a , b(2B 类证据)对于EGFR 突变阳性患者,手术+辅助EGFR-TKI 靶向治疗[11,12](1B 类证据)±术后放疗b(2B 类证据)临床N2多站纵隔淋巴结转移、预期可能完全切除根治性同步放化疗[1-5](1 类证据)新辅助化疗± 放疗+手术±辅助化疗±术后放疗a , b(2B 类证据),对于直接手术并且术后检测为EGFR 突变阳性患者,术后辅助EGFR-TKI 靶向治疗[11,12](1B 类证据)±术后放疗c(2B 类证据)临床N2预期无法行根治性切除d1.根治性同步放化疗[1-5](1 类证据)2. 度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗(1A 类证据)[14,15]a 若术前未行新辅助放疗,术后可考虑辅助放疗。b 术后病理N2 可以考虑术后放疗(2B 类证据)或加入术后放疗随机分组研究c 该组患者的局部区域复发风险较单站N2 淋巴结转移患者进一步升高,术后病理N2 可以考虑术后放疗(2B类证据)。d 参考“不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC 期原发性非小细胞肺癌的治疗”部分。不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC 期原发性非小细胞肺癌分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐不可切除ⅢA 期、ⅢB 期、ⅢC 期NSCLCPS=0~11. 多学科团队讨论2. 根治性同步放化疗( 1 类证据)[1,2]放疗:三维适形调强/图像引导适形调强放疗;累及野淋巴结区域放疗(1 类证据)[3-5]化疗:顺铂+依托泊苷(足叶乙苷)(1 类证据)[6]顺铂/ 卡铂+ 紫杉醇( 1 类证据)[6]顺铂+多西他赛(1 类证据)[7]顺铂或卡铂+培美曲塞(非鳞癌,1 类证据)[8,9]3. 度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗(1A 类证据)[10,11]1. 序贯化疗+放疗[12-14]化疗:顺铂+紫杉醇(1 类证据)顺铂+长春瑞滨(1 类证据)放疗:三维适形放疗[15]2. MDT 讨论评价诱导治疗后降期手术的可行性,如能做到完全性切除,诱导治疗后手术治疗PS=21. 单纯放疗:三维适形放疗[15];2. 序贯放疗+化疗[12-14]放疗:三维适形调强/图像引导适形调强放疗;累及野淋巴结区域放疗(1 类证据)[3-5]化疗:卡铂+紫杉醇(1 类证据)顺铂或卡铂+培美曲塞(非鳞癌,1 类证据)[8,9]单纯化疗:化疗方案参考Ⅳ期无驱动基因突变NSCLC 方案;靶向治疗:靶向治疗方案参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC 方案(限驱动基因阳性患者)Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ 期EGFR 突变NSCLC 一线治疗 a,b,c吉非替尼(1A 类证据)、厄洛替尼(1A 类证据)、埃克替尼(1A 类证据)、阿法替尼(1A 类证据)、达克替尼(1A 类证据)、奥希替尼(1A 类证据)[1-6];(脑转移病灶≥3 个:EGFR-TKI 治疗(1B 类证据)[7])吉非替尼或厄洛替尼+化疗(PS=0~1)[9];厄洛替尼+ 贝伐珠单抗[14];含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)dⅣ 期EGFR 突变NSCLC 耐药后治疗 e寡进展或CNS 进展继续原EGFR-TKI 治疗+局部治疗[10]再次活检明确耐药机制分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐广泛进展一/二代TKI 一线治疗失败再次活检:T790M 阳性者:奥希替尼(1A 类证据)[11];再次活检T790M阴性者或者三代TKI治疗失败:含铂双药化疗±贝伐单抗(非鳞癌)(1A/2A 类证据)再次活检评估其他耐药机制;再次检测T790M 阳性者:含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)阿美替尼[12]Ⅳ 期EGFR 突变NSCLC 靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2 单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌);安罗替尼注:a.本章节主要涉及多发转移患者,寡转移参考本指南其他相应章节;b.确诊 EGFR 突变前由于各种原因接受了化疗的患者,在确诊 EGFR 突变后除推荐参考本指南选择 EGFRTKI外,也可在疾病进展或不能耐受当前治疗时参考本指南一线治疗;c.部分患者确诊晚期 NSCLC 后因为各种原因未能明确基因类型,一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为 EGFR 突变,治疗参考本指南一线治疗;d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC 治疗部分;e. 耐药后进展模式根据进展部位和是否寡进展划分为以下两种类型:寡进展或CNS 进展:局部孤立病灶进展或者中枢神经系统病灶进展;广泛进展:全身或多部位病灶显著进展。ALK 融合阳性非小细胞肺癌分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ 期ALK融合NSCLC 一线治疗a,b,c阿来替尼(优先推荐)(1A 类证据)[1,2];克唑替尼(1A 类证据)[3]含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[4]dBrigatinib( 1A 类证据)[5];Ⅳ 期ALK融合NSCLC 靶向后线治疗寡进展或CNS 进展原TKI 治疗+局部治疗[6];阿来替尼或塞瑞替尼(限一线克唑替尼)[7,8]含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)+局部治疗[4,6]广泛进展一代TKI 一线治疗失败:阿来替尼/塞瑞替尼(1 类证据)[7,8];二代TKI 一线治疗或一代/二代TKI 治疗均失败:含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(1 类证据)[4]一代TKI 一线治疗失败:含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(1 类证据)[4]活检评估耐药机制[9]进入临床研究[10]一代TKI一线治疗失败:Brigatinib( 3 类证据)[11];二代TKI一线治疗或一/二代TKI 治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐均失败:Lorlatinib( 3 类证据)[12]Ⅳ 期ALK融合NSCLC 靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2 单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[13]安罗替尼[14]注:a.本章节主要涉及多发转移患者,寡转移参考本指南其他相应章节;b.确诊ALK 融合前接受了化疗,可在确诊ALK 融合后中断化疗或化疗完成后接受ALK 抑制剂治疗;c.确诊晚期NSCLC 后未行ALK 融合相关检测,一线治疗后活检为ALK 融合,治疗参考本指南一线治疗;d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC 治疗部分。ROS1 融合阳性非小细胞肺癌分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ期ROS1 融合NSCLC一线治疗a,b,c克唑替尼(1 类证据)[1]含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[2]dEntrectinib(3 类证据) [3]Ⅳ期ROS1 融合NSCLC二线治疗寡进展或CNS 进展克唑替尼或克唑替尼+局部治疗(限CNS/寡进展)[4,5]含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+局部治疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[2,6]广泛进展含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗[2,6]参加ROS1抑制剂临床研究[7]Ⅳ期ROS1 融合NSCLC三线治疗PS=0~2 单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[8]参加ROS1抑制剂临床研究[7]注:a.本章节主要涉及多发转移患者,寡转移参考本指南其他相应章节;b.患者确诊ROS1融合前接受了化疗,可在确诊ROS1融合后中断化疗或化疗完成后接受ROS1抑制剂治疗;c. 确诊晚期NSCLC后未行ROS1融合相关检测,一线治疗后活检为ROS1 融合,治疗参考本指南一线治疗;d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC 治疗部分。BRAF V600E 突变/NTRK 融合非小细胞肺癌分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ期BRAF V600E 突变NSCLC 的一线治疗参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼(3类证据)[1]或见Ⅳ期无驱动基因、分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗Ⅲ级推荐Ⅳ期NTRK 融合NSCLC的一线治疗参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗Larotrectinib ( 拉罗替尼) 或Entrectinib(恩曲替尼)(3 类证据)[2, 3]或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗Ⅲ级推荐Ⅳ期BRAF V600E 突变/NTRK 融合NSCLC 的后线治疗参考Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的后线治疗(一线使用靶向药物);参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的后线治疗或靶向治疗(一线未使用靶向治疗)Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌NSCLC 一线治疗aPS=0~11. 培美曲塞联合铂类+培美曲塞单药维持治疗(1A 类证据)[1]2. 贝伐珠单抗b 联合含铂双药化疗[2,3]+贝伐珠单抗维持治疗(1A 类及2A 类证据)3. 含顺铂或卡铂双药方案:顺铂/卡铂联合吉西他滨(1A 类证据)[4]或多西他赛(1A类证据)[4]或紫杉醇/紫杉醇脂质体(1A 类证据/2A 类证据)[4,5]或长春瑞滨(1A类证据)[4]或培美曲塞(1A 类证据)[1]4. 不适合铂类的选择非铂双药方案:吉西他滨+多西他赛(1 类证据)[6]吉西他滨+长春瑞滨(1 类证据)[6]5. 帕博利珠单抗单药(限PD-L1 TPS≥50% ( 1A 类证据) , PD-L1 TPS1~49%(2A 类证据))[7,8];6. 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)[9]卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)[10]紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗(1A类证据)[11]白蛋白紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗(1A 类证据)[12]重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂+重组人血管内皮抑制素维持治疗(2B 类证据)[13]PS=2单药化疗吉西他滨紫杉醇长春瑞滨多西他赛培美曲塞培美曲塞+卡铂;每周方案紫杉醇 +卡铂分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐二线治疗cPS=0~2纳武利尤单抗(1A 类证据)[14]或多西他赛(1A 类证据)[15]或培美曲塞[15](如一线未接受同一药物)帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%)(1A 类证据)[16]阿替利珠单抗(1A 类证据)[17]PS=3~4 最佳支持治疗三线治疗 PS=0~2纳武利尤单抗(1 类证据)[14]或多西他赛(1 类证据)[15]或培美曲塞[15](如既往未接受同一药物);安罗替尼(限2 个化疗方案失败后)(1 类证据)[18]鼓励患者参加临床研究注:a.抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗;b. 包括原研贝伐珠单抗和经NMPA 批准的贝伐珠单抗生物类似物;c. 如果疾病得到控制且毒性可耐受,化疗直至疾病进展。无驱动基因、Ⅳ期鳞癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐无驱动基因、Ⅳ 期鳞癌一线治疗aPS=0~11. 含顺铂或卡铂双药:顺铂或卡铂联合吉西他滨(1A 类证据)[1,2]或多西他赛(1A 类证据)[1,3]或紫杉醇(1A 类证据)[1]或脂质体紫杉醇[4]2. 含奈达铂双药奈达铂+多西他赛(1B 类证据)[5]3. 不适合铂类的选择非铂双药方案:吉西他滨+多西他赛(1 类证据)[6]或吉西他滨+长春瑞滨(1 类证据)[6]4. 帕博利珠单抗单药(限PD-L1 TPS≥50%(1A 类证据) ,PD-L1 TPS 1~49%(2A 类证据))[7,8];5. 帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类(1A 类证据)[9]吉西他滨维持治疗(2B 类证据)[10](限一线吉西他滨联合铂类且KPS>80 分)白蛋白紫杉醇联合卡铂( 2B 类证据)[11]PS=2单药化疗:吉西他滨[12]或紫杉醇[13]或长春瑞滨[14]或多西他赛[14]最佳支持治疗二线治疗b PS=0~2纳武利尤单抗(1A 类证据)[15]或多西他赛(1A 类证据)[14]帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%)分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐(如一线未接受同一药物) (1A 类证据)[16];阿替利珠单抗(1A类证据)[17]单药吉西他滨[18]或长春瑞滨[14](如一线未接受同一药物);阿法替尼(不适合化疗及免疫治疗)(1B 类证据)[19]PS=3~4 最佳支持治疗三线治疗 PS=0~2纳武利尤单抗(1A 类证据)[15]或多西他赛(1A 类证据)[14](如既往未接受同一药物)安罗替尼(1B 类证据)(限外周型鳞癌);鼓励患者参加临床研究注:a.抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗;b.如果疾病得到控制且毒性可耐受,化疗直至疾病进展。Ⅳ期孤立性转移非小细胞肺癌孤立脑或肾上腺转移非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐孤立性脑或孤立性肾上腺转移PS 0~1、肺部病变为非N2且可完全性切除脑或肾上腺转移灶切除+肺原发病变完全性手术切除+系统性全身化疗(1 类证据)[1-8]脑SRS(SRT)+肺原发病变完全性手术切除+系统性全身化疗[9,10]脑或肾上腺转移灶SRS/SRT/SBRT+肺原发病变SBRT + 系统性全身化疗(1 类证据)[11-15]PS 0~1、肺部病灶为T4 或N2脑或肾上腺转移灶SRS/SRT/SBRT+肺部病变同步或序贯放化疗+系统性全身化疗(2B 类证据)[3,4,15-18]PS ≥ 2 按Ⅳ期处理注:TNM 分期参照IASLC/UICC 第8 版;SRS(stereotactic radiosurgery):立体定向放射外科;WBRT(whole brain radiotherapy):全脑放射治疗;SRT(stereotactic radiation therapy):立体定向放疗;SBRT(stereotactic body radiation therapy):体部立体定向放疗孤立性骨转移的处理分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐孤立性骨转移PS 0~1、肺部病变为非N2 且可完全性切除肺原发病变完全性手术切除+骨转移病变放射治疗+系统性全身化疗+双膦酸盐治疗(2B 类证据)[1-7]肺原发病变放射治疗+骨转移病变放射治疗+系统性全身化疗+双膦酸盐治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐(2B 类证据)[8,9]PS 0~1、肺部病变为N2 或T4肺原发病变序贯或同步放化疗+骨转移病变放射治疗+双膦酸盐治疗+系统性全身化疗(2B 类证据)[9-11]随访Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐Ⅰ~Ⅱ期和可手术切除ⅢA 期NSCLC R0 切除术后或SBRT 治疗后无临床症状或症状稳定患者前2 年( 6 个月随访1次)病史;体格检查;胸部平扫CT,腹部CT 或B 超(6 个月 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)可考虑选择胸部增强CT3~5 年( 1 年随访1 次)病史;体格检查;胸部平扫CT,腹部CT 或B 超(1 年 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)5 年以上( 1 年随访1 次)病史;体格检查;鼓励患者继续胸部平扫CT,腹部CT 或B 超(1 年1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)不可手术切除Ⅲ A 期、Ⅲ B 期和Ⅲ C 期 NSCLC 放化疗结束后无临床症状或症状稳定患者前3 年( 3~6 个月1 次)病史;体格检查;胸腹部(包括肾上腺)增强CT(3~6 个月1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)4~5 年(6 个月1次)病史;体格检查;胸腹部(包括肾上腺)增强CT(6 个月 1 次);Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)5 年后( 1 年1次)病史;体格检查;胸腹部(包括肾上腺)增强CT(1 年 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)Ⅳ期 NSCLC 全身治疗结束后无临床症状或症状稳定患者6~8 周随访1 次病史;体格检查;影像学复查建议6~8 周1 次,常规胸腹部(包括肾上腺)增强CT;合并有脑、骨等转移者,可定期复查脑 MRI 和/或骨扫描或症状提示性检查(2B 类证据)临床试验者随访密度和复查手段遵循临床试验研究方案症状恶化或新发症状者即时随访注:Ⅰ~ⅢA 期NSCLC 局部治疗后随访,常规不进行头颅CT 或MRI、骨扫描或全身PET/CT 检查,仅当患者出现相应部位症状时才进行;ⅢB~Ⅳ期NSCLC 不建议患者采用PET/CT 检查作为常规复查手段。二、影像和分期诊断目的 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐筛查高危人群低剂量螺旋CT[1-4](1 类证据)诊断 胸部增强CTPET/CT[5]影像分期胸部增强CT头部增强MRI 或增强CT颈部/锁骨上淋巴结B 超或CT上腹部增强CT 或B 超全身骨扫描PET/CT[5]获取组织或细胞学技术纤维支气管镜,EBUS/EUS,经皮穿刺,淋巴结或浅表肿物活检,体腔积液细胞学检查电磁导航支气管镜、胸腔镜,纵隔镜痰细胞学【注释】肺癌是中国和世界范围内发病率和病死率最高的肿瘤,确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因[6,7],而早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后,甚至达到治愈的目的。因此,对高危人群进行肺癌筛查的研究一直在进行中。美国国家肺筛查试验(National Lung Screening Trial,NLST)纳入53454 名重度吸烟患者进行随机对照研究,评估采用胸部低剂量螺旋CT 筛查肺癌的获益和风险[1],结果显示,与胸片相比,经低剂量螺旋CT 筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关病死率降低了20%(95% CI 6.8~26.7;P=0.004)[2]。此处高危人群指的是年龄在55~74 岁,吸烟≥30 包/年,仍在吸烟或者戒烟<15 年(1 类证据);年龄≥50岁,吸烟≥20 包/年,另需附加一项危险因素(2A 类证据),危险因素包括:氡气暴露史,职业暴露史,恶性肿瘤病史,一级亲属肺癌家族史,慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史[4]。推荐对高危人群进行低剂量螺旋CT筛查,不建议通过胸部X 片进行筛查。胸部增强CT、上腹部增强CT(或B 超)、头部增强MRI(或增强CT)以及全身骨扫描是肺癌诊断和分期的主要方法。一项Meta 分析汇集了56 个临床研究共8699 例患者[6],结果提示,18F-FDG PET/CT 对于淋巴结转移和胸腔外转移(脑转移除外)有更好的诊断效能。由于PET/CT 价格昂贵,故本指南将PET/CT 作为诊断和分期的Ⅱ级推荐。当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策,而其他分期手段难以确定时,推荐采用纵隔镜或超声支气管镜检查(EBUS/EUS)等有创分期手段明确纵隔淋巴结状态。痰细胞学是可行的病理细胞学诊断方法,但由于容易产生诊断错误,在组织活检或体腔积液如胸腔积液等可行的情况下,应尽可能减少痰细胞学的诊断。参考文献[1] ABERLE DR, BERG CD, BLACK WC, et al. 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J Clin Oncol, 1999, 17(6): 1794-1801.三、病理学诊断诊断手段Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐形态学( 常规HE染色)组织形态学明确小细胞肺癌和非小细胞肺癌;非小细胞肺癌需进一步明确鳞癌和腺癌[1,2]细胞学检查制作细胞蜡块;依据2015 版WHO 肺癌组织学分类[1,2]免疫组化( 染色)形态学不明确的NSCLC,手术标本使用一组抗体鉴别腺癌、鳞癌[1,3],手术标本应给出明确亚型,其中AIS,MIA,附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌,以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型,因需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例,手术标本可明确诊断;晚期活检病例,尽可能使用TTF-1、P40 两个免疫组化指标鉴别腺癌或鳞癌[3,4]小细胞癌标记物:CD56 , Syno , CgA ,TTF-1,CK,Ki-67;腺癌、鳞癌鉴别标记物:TTF-1,NapsinA,P40,CK5/6(P63)【注释】细胞学标本诊断原则1. 对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林石蜡包埋(formalin-fixed paraffin-embedded,FFPE)细胞学蜡块。2. 根据细胞学标本形态特点及免疫细胞化学(immunocytochemistry,ICC)染色结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断[5-7],与组织标本诊断原则类似,此类标本应尽量减少使用非小细胞肺癌-非特指型(non-small cell lung cancer,not otherwise specified,NSCLC-NOS)的诊断。细胞学标本分型及来源判断所采用的ICC 染色指标及结果判读同组织学标本。3. 细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色,建议非小细胞肺癌细胞学标本病理分型不宜过于细化,仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS 等诊断,目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。在细胞学标本不进行大细胞癌诊断[1]。4. 细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断,并建议再次获取标本以明确诊断,但应尽量减少此类诊断。5. 各种细胞学制片及FFPE 细胞学蜡块标本经病理质控后,均可进行相关驱动基因改变检测[8,9]。组织标本诊断原则1. 手术标本及活检小标本诊断术语依据2015 版WHO 肺癌分类标准,见附录(病理诊断);手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。2. 临床医生应用“非鳞癌”界定数种组织学类型及治疗相似的一组患者,在病理诊断报告中应将NSCLC 分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS 及其他类型,不能应用“非鳞癌”这一术语。3. 如果同时有细胞学标本及活检标本时,应结合两者观察,综合做出更恰当诊断。4. 原位腺癌(AIS)及微小浸润癌(MIA)的诊断不能在小标本及细胞学标本完成,术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润,应归为肿瘤的贴壁生长方式,可诊断为腺癌,并备注不除外AIS、MIA 或贴壁生长方式的浸润性腺癌[1]。<3cm 临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材,方可诊断AIS 或MIA。5. 手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例(以5%含量递增比例)。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。6. 腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分,每种类型至少占10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。7. 神经内分泌免疫组化检测只应用于肿瘤细胞形态学表现出神经内分泌特点的病例。8. 手术标本病理诊断应给出明确亚型,其中AIS,MIA,附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌,以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型,因需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例,只有在手术切除标本中才可以明确诊断。9. 同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断[10],如小细胞癌,治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限,未能全面反映原肿瘤组织学类型,有可能原肿瘤是复合性小细胞癌,化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。10. 神经内分泌肿瘤标记物包括CD56、Syn、CgA,在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标记物明确阳性,神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。在少量SCLC 中可以不表达神经内分泌标记物,结合形态及TTF-1 弥漫阳性与CK 核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC 的诊断[10]。11. 怀疑累及肺膜时,应进行弹力纤维特殊染色辅助判断[11,12];特染AB/PAS 染色、黏液卡红染色用于判断黏液分泌;腺癌鉴别指标:TTF-1,Napsin-A;鳞癌:P40,P63,CK5/6,注意P63 也可表达于部分肺腺癌中,相对来讲,P40、CK5/6 对鳞状细胞癌更特异[1-4]。12. 对于晚期NSCLC 患者小标本,尽可能少地使用免疫组化指标(TTF-1,P40)以节省标本用于后续分子检测[1,4,13]。参考文献[1] TRAVIS WD, BRAMBILLA E, NICHOLSON AG, et al. 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J Clin Oncol, 2014, 32(32): 3673-3679.四、分子分型分子分型 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐可手术Ⅰ~Ⅲ 期NSCLC术后N1 和(或)N2 阳性非鳞癌进行EGFR 突变检测,指导辅助靶向治疗。(1B 类证据)[1-2]不可手术Ⅲ 期及Ⅳ期NSCLC病理学诊断后保留足够组织标本进行分子检测,根据分子分型指导治疗(1 类证据)[ 3-7];对于非鳞癌组织标本进行:EGFR 突变(1A 类证据),ALK 融合(1A 类证据)及ROS1 融合检测;肿瘤标本无法获取或量少不能行基因检测时,可通过外周血游离/肿瘤DNA(cf/ctDNA)进行EGFR 突变检测[8-17];EGFR TKIs 耐药患者,建议再次活检进行EGFR T790M检测[12]。不能获取肿瘤标本的患者, 建议行cf/ctDNA EGFRT790M检测[13,14]组织标本采用免疫组化法检测PD-L1 表达(1 类证据)BRAF V600E 突变、KRAS 突变、ERBB2(HER2)扩增/突变、RET 重排,MET 扩增和MET14 外显子跳跃突变以及NTRK融合等基因变异可通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)在肿瘤组织中进行,若组织标本不可及,可考虑利用cf/ctDNA 进行检测。(2B 类证据)不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者建议 EGFR 突变、ALK 融合及ROS1融合检测采用NGS 技术检测肿瘤突变负荷(TMB)( 2B 类证据)[18,19]【注释】1. 随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定,我国及国际上多项研究表明靶向治疗药物大大改善和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后和生存[3-7]。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类,进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。携带表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)融合或c-ros 癌基因1(c-ros oncogene 1,ROS1)融合的晚期NSCLC 靶向治疗的疗效与分子分型的关系已经在临床实践中得到充分证实。两项针对EGFR 突变型NSCLC 患者术后给予EGFR-TKI 治疗的研究(ADJUVANT 和EVAN 研究)证实了靶向治疗作为辅助治疗的可行性。ADJUVANT 研究(CTONG1104)是首个在EGFR 突变阳性、完全切除的病理Ⅱ-ⅢA 期(N1-N2)的NSCLC 患者中,比较了吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照Ⅲ期临床试验,共入组222 例患者。与化疗相比,吉非替尼显著延长了中位DFS(18.0 个月vs 28.7 个月,HR=0.60,P=0.0054),亚组分析显示,N2 患者从术后辅助靶向治疗中获益更多[1]。EVAN 研究是对比厄洛替尼与含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR 突变的ⅢA 期N2 型NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床试验,结果显示与化疗相比,厄洛替尼显著提高2年DFS率(44.6% vs 81.4%,P<0.001),及显著延长中位DFS(21.0 个月vs 42.4 个月,HR=0.268,P<0.001)[2]。2. 所有含腺癌成分的NSCLC,无论其临床特征(如吸烟史,性别,种族,或其他等),应常规进行EGFR 突变、ALK 融合及ROS1 融合检测,EGFR 突变检测应涵盖EGFR 18、19、20、21 外显子。尤其在标本量有限的情况下,可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术,如多基因同时检测的PCR 技术或二代测序技术(next generation sequencing,NGS)等。3. EGFR 突变、ALK 融合及ROS1 融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC 时即进行。4. 原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR 突变、ALK 融合及ROS1 融合分子检测。5. 为了避免样本浪费和节约检测时间,对于晚期NSCLC活检样本,应根据所选用的技术特点,一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR 突变、ALK 融合及ROS1 融合检测的样本量,避免重复切片浪费样本;如果样本不足以进行分子检测,建议进行再次取材,确保分子检测有足够样本。6. 亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR 基因敏感突变阳性率为40%~50%。EGFR 突变主要包括4 种类型:外显子19 缺失突变、外显子21 点突变、外显子18 点突变和外显子20 插入突变。最常见的EGFR 突变为外显子19 缺失突变(19DEL)和外显子21 点突变(21L858R),均为EGFR-TKI 的敏感性突变,18 外显子G719X、20 外显子S768I 和21 外显子L861Q 突变亦均为敏感性突变,20 外显子的T790M 突变与第一、二代EGFR-TKI 获得性耐药有关,还有许多类型的突变临床意义尚不明确。利用组织标本进行EGFR 突变检测是首选的策略。EGFR 突变的检测方法包括:ARMS 法、Super ARMS 法、cobas、微滴式数字PCR(ddPCR)和NGS 法等。7. ALK 融合阳性NSCLC 的发生率为3%~7%,东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK 融合阳性率为5.1%。而我国EGFR 和KRAS 均为野生型的腺癌患者中ALK 融合基因的阳性率高达30%~42%。有研究表明,年龄是ALK 阳性NSCLC 一项显著的独立预测因子,基于我国人群的研究发现,在年龄小于51岁的年轻患者中,ALK 融合阳性的发生率高达18.5%;也有研究发现,在年龄小于40 岁的年轻患者中,ALK 融合的发生率近20%。8. 判断ALK 融合阳性的检测方法包括:FISH 法、RT-PCR 法、或IHC 法(Ventana 法)及NGS 法。该类阳性的肺癌患者通常可从ALK 抑制剂治疗中获益。9. ROS1 融合是NSCLC 的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期ROS1 融合的NSCLC 克唑替尼治疗有效。检测方法包括:FISH 法、RT-PCR 法、IHC 法及NGS 法。11. 对于恶性胸腔积液或心包积液等细胞学样本在细胞数量充足条件下可制备细胞学样本蜡块,进行基因变异检测。考虑到细胞学样本的细胞数量少等特点,细胞学标本的检测结果解释需格外谨慎。检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时(如FISH 法的肿瘤细胞融合率接近15%时),可以考虑采用另一种技术加以验证。12. 难以获取肿瘤组织样本时,多项回顾性大样本研究显示外周血游离肿瘤DNA(cell-free/circulating tumorDNA,cf/ctDNA)EGFR 基因突变检测相较肿瘤组织检测,具有高度特异性(97.2%~100%)及对EGFRTKIs疗效预测的准确性,但敏感度各家报道不一(50.0%~81.8%)[8-11]。欧洲药品管理局2014 年9 月已批准当难以获取肿瘤组织样本时,可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR 基因突变状态,以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC 患者。NMPA 在2015 年2 月亦已批准对吉非替尼说明书进行更新,补充了如果肿瘤标本不可评估,则可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA 进行检测,但特别强调ctDNA EGFR 突变的检测方法必须是已经论证的稳定、可靠且灵敏的方法,以避免出现假阴性和假阳性的结果。2018 年初厦门艾德的Super-ARMS 试剂盒已经获得NMPA 的批准,可用于ctDNA 的基因检测;其他ctDNA 的基因检测方法还包括cobas、ddPCR 和NGS。因此,当肿瘤组织难以获取时,血液是EGFR 基因突变检测合适的替代生物标本,也是对可疑组织检测结果的补充。T790M 突变是一代EGFR-TKI 主要耐药机制之一,约占50%,三代EGFR-TKI 奥希替尼作用于该靶点,AURA3[13]已证实可有效治疗一代/二代EGFR-TKI 治疗进展伴T790M 突变患者,奥希替尼在中国已获CFDA 批准用于T790M 阳性的一代/二代EGFR-TKI 耐药患者。研究报道血浆ctDNA 可用来检测T790M突变[14],可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本,同时也是对可以组织检测结果的补充。BENEFIT 研究、AURA3 研究以及FLAURA 研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上EGFR 敏感突变和T790M耐药突变检测的可行性[13,15,17]。采用脑脊液、胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。目前对于ALK 融合及ROS1 融合基因的血液检测,技术尚不成熟,因此对于ALK/ROS1 融合基因检测,仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。13. 近年,多项研究采用NGS 针对晚期NSCLC 进行多基因检测,如目前可作为治疗靶点的基因变异:EGFR突变(包括T790M 突变),KRAS 突变,ERBB2(HER2)扩增/突变,ALK 融合,ROS1 融合,BRAFV600E 突变,RET 重排,MET 扩增,MET-14 外显子跳跃突变及NTRK 融合等。NGS 的标本可为组织或外周血游离DNA。但目前,由于成本高、检测市场缺乏统一规范、中国市场尚无针对部分靶点的靶向治疗药物等因素限制了NGS 的常规临床应用。14. 相比西方国家,中国NSCLC患者具有更高的EGFR突变率,尤其在不吸烟肺癌患者中。EGFR突变、ALK融合和ROS1 融合可能发生在腺鳞癌患者中,经活检小标本诊断的鳞癌可能由于肿瘤异质性而未检测到混合的腺癌成分。因此,对于不吸烟的经活检小标本诊断的鳞癌,或混合腺癌成分的患者,建议进行EGFR突变、ALK 融合和ROS1 融合。纯鳞癌EGFR 突变的发生率非常低(<4%)。对于纯鳞癌患者,除非他们从不吸烟,或者标本很小(即非手术标本),或者组织学显示为混合性,通常不建议进行EGFR 突变检测。15. 免疫检查点抑制剂(PD-1 单抗或PD-L1 单抗)已经证实可用于治疗局部晚期或转移性NSCLC。多项研究结果显示,PD-L1 表达与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关。免疫检查点抑制剂作为后线治疗或与含铂两药方案联合作为一线治疗时,PD-L1 表达的检测并非强制性的,但该检测可能会提供有用的信息。基于KEYNOTE 024 及KEYNOTE 042 研究的结果,帕博利珠单抗单药作为一线治疗时,需检测PD-L1 表达。免疫检查点抑制剂对于驱动基因阳性(EGFR 突变、ALK 融合和ROS1 融合等)患者的疗效欠佳,通常不进行PD-L1 检测。PD-L1 表达采用免疫组化法检测,不同的免疫检查点抑制剂对应不同的PD-L1 免疫组化抗体。使用不同的检测抗体和平台,PD-L1 阳性的定义存在差异,临床判读需谨慎。16. 肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)可能预测免疫检查点抑制剂疗效。利用NGS 多基因组合估测TMB 是临床可行的方法。在组织标本不足时,利用ctDNA 进行TMB 估测是潜在可行的技术手段[18,19]。参考文献[1] ZHONG WZ, WANG Q, MAO WM, et al. 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J ClinOncol, 2002, 20(16): 3454-3360.3 可手术ⅢA 或ⅢB(T3N2M0)期原发性非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐临床ⅢA 和ⅢB 期(T3N2M0 )NSCLC ( 经PET/CT 、EBUS/EUS 或纵隔镜进行淋巴结分期)T3-4N1、或T4N0 非肺上沟瘤( 侵犯胸壁、主支气管或纵隔)手术(2A 类证据)+辅助化疗(1 类证据)根治性放化疗[1-5]新辅助化疗±放疗+手术(2B 类证据)T3-4N1 肺上沟瘤新辅助放化疗+手术+辅助化疗[6-8]根治性放化疗[1-5]同一肺叶内T3 或同侧肺不同肺叶内T4手术(2A 类证据)+辅助化疗(1 类证据)[9,10]分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移(淋巴结短径<2cm) 、预期可完全切除手术切除(2A 类证据)+辅助化疗( 1 类证据)±术后放疗b(2B 类证据)根治性同步放化疗[ 1-5 ]( 1 类证据)新辅助化疗± 放疗+手术±辅助化疗±术后放疗a , b(2B 类证据)对于EGFR 突变阳性患者,手术+辅助EGFR-TKI 靶向治疗[11,12](1B 类证据)±术后放疗b(2B 类证据)临床N2多站纵隔淋巴结转移、预期可能完全切除根治性同步放化疗[1-5](1 类证据)新辅助化疗± 放疗+手术±辅助化疗±术后放疗a , b(2B 类证据),对于直接手术并且术后检测为EGFR 突变阳性患者,术后辅助EGFR-TKI 靶向治疗[11,12](1B 类证据)±术后放疗c(2B 类证据)临床N2预期无法行根治性切除d1.根治性同步放化疗[1-5](1 类证据)2. 度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗(1A 类证据)[14,15]a 若术前未行新辅助放疗,术后可考虑辅助放疗。b 术后病理N2 可以考虑术后放疗(2B 类证据)或加入术后放疗随机分组研究c 该组患者的局部区域复发风险较单站N2 淋巴结转移患者进一步升高,术后病理N2 可以考虑术后放疗(2B类证据)。d 参考“不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC 期原发性非小细胞肺癌的治疗”部分。【注释】ⅢA 期NSCLC 是高度异质性的一组疾病。根据IASLC/UICC 第8 版分期,ⅢA 期包括:T3N1、T4N0-1 和T1-2bN2。在治疗前完整分期检查的基础上,根据治疗前初评是否可行完全性切除,可将ⅢA 期NSCLC 分为如下三组:①可完全性手术切除,即R0 切除;②可能完全性手术切除;③无法完全性切除。根据术后病理N 分期,可将患者分为pN0-1 和pN2 两个亚组。对于T3N2M0,在IASLC/UICC 第8 版分期中划为ⅢB 期,对于非侵袭性T3,可考虑新辅助化疗+手术±辅助化疗±术后放疗,或同步放化疗;对于侵袭性T3,建议同步放化疗。1. 临床判断可完全性手术切除的ⅢA 期NSCLC包括T3N1、部分T4N1(如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔)伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者,推荐首先进行手术切除,术后辅助含铂双药方案化疗;若术后病理N 分期为N0-1,不需进行术后放疗;若病理分期为N2,是否需进行术后放疗尚存争议,详见病理N2 期NSCLC 的术后放疗。另一基本策略为根治性同步放化疗,详见ⅢB 期NSCLC 的治疗[1-5]。可选策略为新辅助治疗后再行根治性切除(详见ⅢA 期NSCLC 的新辅助治疗)。2. 局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移(T3N1)的肺上沟瘤目前推荐治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除[6-8],2 年生存率为50%~70%,5 年生存率为40%。对于不能直接进行R0 切除的ⅢA 期NSCLC,基本策略为根治性同步放化疗(详见ⅢB 期NSCLC 的治疗)[1-5]。可选策略为新辅助治疗后(详见ⅢA 期NSCLC 的新辅助治疗),再评估,决定给予完全性切除或是继续放化疗至根治剂量。目前尚无高级别证据显示新辅助化疗后联合手术能够优于根治性放化疗,也无证据表明新辅助放化疗+手术的三联疗法能够优于化疗+手术或根治性放化疗的二联疗法。对于同一肺叶内多个病灶的T3 病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的T4 病变,推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗[9,10]。对于术后病理分期N0-1 的患者,不推荐术后放疗;对于术后N2 患者,除辅助化疗外(2A 类证据),是否需进行术后放疗尚存争议(详见病理N2 期NSCLC 的术后放疗)。3. 无法进行完全性切除的病变如肿瘤局部侵犯很广、预计新辅助治疗后仍无法达到R0 切除、多站纵隔淋巴结转移,首选治疗方式为根治性放化疗(1 类证据)[1-5],目前尚无证据支持后续巩固化疗,详见ⅢB 期NSCLC 的治疗。同步化疗方案主要包括:顺铂+依托泊苷;卡铂+紫杉醇或顺铂/卡铂+培美曲塞。同步化疗首选推荐方案为顺铂+依托泊苷[13];放疗推荐剂量为60~70Gy,目前尚无证据表明提高局部放疗剂量能够改善疗效。 PACIFIC 研究是一项针对不可手术切除的局部晚期 NSCLC 根治性同步放化疗后,予以PD-L1 抑制剂 度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究。结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS 显著优于安慰剂组(中位PFS16.8 vs 5.6 月,HR 0.52,P<0.001)。且度伐利尤单抗巩固治疗组的疾病缓解率、疾病缓解维持时间、发生远处转移或死亡的时间均显著优于对照组[14]。基于PACIFIC 研究的结果,2018 年2 月FDA 批准其用于局部晚期 NSCLC 同步放化疗后的巩固治疗。2018 年公布的生存数据显示和安慰剂对照组相比,度伐利尤单抗治疗组具有更优的2 年生存率(66.3% vs 55.6%, P=0.0025),发生远处转移或死亡的时间(中位28.3 月vs 16.2 月),在不良反应方面,度伐利尤单抗组3 或4 度不良反应发生率,因不良反应导致治疗中断率要高于对照组[15]。2019 年公布的3 年生存随访数据显示,两组3 年OS 率分别为57%和43.5%。2019 年12 月9 日,NMPA 批准度伐利尤单抗在国内上市,用于同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者的巩固治疗。鉴于PACIFIC研究的结果,对于符合条件的患者,亦鼓励参加同步放化疗后PD-1/PD-L1 单抗巩固治疗相关临床研究。4. ⅢA 期NSCLC 的新辅助治疗对于部分ⅢA/N2 期非小细胞肺癌(NSCLC),已有多项探讨各种新辅助治疗联合手术模式对比传统根治性放化疗的随机对照研究。迄今为止,前期发表的联合治疗模式包括:诱导化疗后手术对比放疗(EORTC 08941,ⅢA/N2 新辅助化疗3 周期后随机接受手术vs 根治性放疗)、诱导放化疗后手术对比根治性放化疗(INT0139,pN2 患者,新辅助同步放化疗后接受手术vs 根治性同步放化疗,并都辅以2 个周期巩固化疗)、新辅助化疗后手术对比新辅助序贯放化疗后手术(SAKK,ⅢA/N2 新辅助化疗3 个周期后根治性手术vs 新辅助诱导化疗续贯放疗44Gy/22 次后根治性手术)、新辅助化疗+序贯同步放化疗后根治性手术对比新辅助化疗后续贯根治性放化疗(ESPATUE,ⅢA/N2 期和部分选择性ⅢB,3 个周期的PC 方案新辅助化疗后同步放化疗,45Gy/1.5Gy,Bid/3 周,同步1 个周期顺铂+长春瑞滨,可切除病变接受推量至根治性放化疗vs.根治性手术)、新辅助靶向治疗后手术对比新辅助含铂双药化疗后手术(CTONG1103,ⅢA/N2 新辅助厄洛替尼治疗42 天后接受手术vs吉西他滨+顺铂新辅助治疗两个周期后手术)[19]以及免疫检查点抑制剂(PD-1 单抗或PD-L1 单抗)为基础的新辅助治疗后手术等。EORTC08941 研究入组了579 例ⅢA 期NSCLC 患者,在接受了3 个周期诱导化疗后达到CR/PR 的322 例患者被随机分配进入手术切除或放射治疗。结果显示,两组的OS(16.4 个月 vs 17.5 个月,P=0.596)和PFS(9.0个月 vs 11.3 个月,P=0.605)无统计学差异。INT 0139 研究入组了429 例ⅢA 期NSCLC,所有患者接受了EP方案的同步放化疗(45Gy/25 次)后,随机分配进入手术组或根治性放疗组,两组患者后续都进行2 个周期的巩固化疗。结果显示两组的OS 相仿(23.6 个月 vs 22.2 个月,P=0.24);手术组具有一定的PFS 优势(12.8 个月 vs 10.5 个月,P=0.017);亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的OS 优势(33.6 个月 vs 21.7 个月,P=0.002)。SAKK 研究纳入了2001~2012 年23 个中心的232 例T1-3N2 的ⅢA/N2 期非小细胞肺癌患者,随机分为诱导化疗组和诱导序贯放化疗组,并以研究中心、体重减轻(>5%)和纵隔大肿块(直径≥5cm)进行分层随机。全组中位随访时间52.4 个月,诱导放化疗组和诱导化疗组接受手术切除的患者比例分别为85%和82%,诱导治疗有效率分别为61%和44%,手术完全切除率分别为91%和81%(P=0.06);但两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似,术后并发症亦无差别。诱导放化疗或诱导化疗的两组患者的无病生存期(12.8 个月 vs 11.6 个月,P=0.67)及总生存期(37.1 个月 vs 26.2 个月)无明显统计学差异,两组整体失败模式无区别。ESPATUE 研究包括ⅢA/N2 期和部分选择性ⅢB 期NSCLC 患者。所有患者接受3 个周期的PC 方案新辅助化疗后给予同步放化疗(45Gy/1.5Gy,Bid/3 周,同步1 个周期顺铂+长春瑞滨化疗)后经多学科讨论评估病变手术切除性,可手术切除的患者被随机分组到同步放化疗组(放疗加量20~26Gy 组)和手术组。研究拟入组500 例患者,但因入组缓慢而提前关闭,关闭时共入组246 例患者,最终80 例患者进入放疗加量组,81 例患者进入手术组。研究结果显示,放疗组和手术组的5 年OS 分别为40%和44%(P=0.34),PFS分别为35%和32%(P=0.75),其中手术组术后pCR 率为33%。GLCCG 研究入组了558 例ⅢA 和ⅢB 期(ⅢB 其中超过40%的患者为T4N1 病变,实际为目前的ⅢA 期)NSCLC,患者被随机分配到新辅助化疗+手术+放疗 vs.新辅助化疗+同步放化疗+手术两个治疗组。结果显示,两组的PFS(9.5 月 vs.10.0 月,P=0.87)和OS(15.7 月 vs.17.6 月,P=0.97)都没有区别。CTONG1103 研究是一项来自中国17 个中心的开放标签、随机对照Ⅱ期研究,针对EGFR 敏感突变ⅢA 期(N2)NSCLC 患者,比较厄洛替尼对比吉西他滨+顺铂(GC)方案作为新辅助治疗的疗效和安全性,共72 例患者接受治疗,32 例(91.4%)完成了两个周期的新辅助GC 化疗。研究未达到主要终点,厄洛替尼和GC 新辅助治疗的ORR 分别为54.1%和34.3%(P= 0.092)。R0 切除和淋巴结降期的患者比例分别为73%和10.8%vs. 63%和2.9%。厄洛替尼组对比GC 化疗组的PFS 分别为21.5 月和11.4 月(P <0.001)[19]。目前多项以免疫检查点抑制剂(PD-1 单抗或PD-L1 单抗)为基础的方案作为早中期NSCLC 新辅助治疗的研究已经完成入组并公布了初步结果。CheckMate-159 研究针对Ⅰ-ⅢA 期可手术的NSCLC 患者,以纳武利尤单抗作为新辅助治疗,MPR 为42.9%,尚未达到中位无复发生存期(RFS)和总生存期。LCMC3 研究旨在评估阿替利珠单抗用于ⅠB-ⅢA 期NSCLC 患者新辅助治疗的疗效与安全性。MPR 率为18%,4 例达到pCR(pathological complete response,病理完全缓解),12 月DFS率为89%。NADIM研究针对可切除的ⅢA(N2)期NSCLC 患者,给予化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗,术后纳武利尤单抗辅助治疗1 年。pCR率为71.4%,MPR 率为85.36%,降期率为93%,18 月PFS 和OS 分别达到了81%和91%。NEOSTAR 研究针对I-ⅢA (单站N2)期的可切除NSCLC 患者,随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为新辅助治疗,MPR率为24%,pCR 率为15%。JCSE01.10 研究针对可切除的IA-ⅢBNSCLC 患者,给予信迪利单抗作为新辅助治疗,pCR 率为16.2%,MPR 率为40.5%[16]。这些研究结果显示PD-1 单抗或PD-L1 单抗为基础的新辅助治疗具有较好的应用前景,但尚需总生存数据的公布以及Ⅲ期随机对照研究的进一步证实。综上所述,根治性同步放化疗作为主要治疗模式的地位仍未动摇,对于可手术患者新辅助治疗联合手术可作为治疗选择之一,但新辅助治疗模式(单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗、靶向治疗以及免疫检查点抑制剂为基础的治疗)仍待进一步研究,鼓励患者参与相关的临床试验。5. 病理N2 期NSCLC 的术后放疗以三维适形和调强放疗为代表的精确放疗技术广泛应用于肺癌的治疗,进一步降低了心脏毒性等放射损伤等导致的非肿瘤病死率。迄今为止,已有多项多中心大样本回顾性研究评估了3DCRT/IMRT 技术条件下Ⅲ-N2非小细胞肺癌术后放射治疗(PORT)的价值。Corso 等对美国国家癌症数据库(NCDB)1998~2006 年间对Ⅱ~Ⅲ期R0 切除的NSCLC 进行回顾性病例对照研究,其中pN2 期患者6979 例,结果显示PORT 组和对照组5 年总生存率分别为34.1%和27.8%(P<0.001),PORT 使生存率绝对值提高了6.3%。Urban 等对SEER 数据库1998~2009 年手术切除的4773 例pN2 患者的分析显示,PORT 组的死亡风险显著降低(HR=0.9,P=0.026),结论与上述研究一致。在辅助化疗已经成为淋巴结转移NSCLC 完全性切除术后标准治疗的前提下,Mikell 等针对NCDB 数据库2004—2006 年间接受化疗的2115 例pN2 患者进行PORT 的作用分析,结果PORT 显著改善了患者的总生存,两组中位生存期分别为42 个月和38 个月,5 年OS 分别为39.8%和34.7%(P=0.048),多因素分析也显示PORT 是显著改善生存的独立预后因素(HR=0.87,P=0.026)。Robinson 等对NCDB 数据库2006~2010 年间接受化疗的4483 例pN2 期NSCLC进行分析,结果同样显示PORT 显著提高了中位生存(45.2 月 vs 40.7 月)和5 年OS(39.3% vs 34.8%,P=0.014),而且多因素分析显示PORT 是独立的预后因素(HR=0.888,P=0.029)。上述研究结果均显示PORT 可能改善Ⅲ-N2 期NSCLC 患者的总生存。但是老年患者因为合并症多、对放疗耐受性差,接受PORT 是否也能同样获益还需要进一步的研究。Wisnivesky 等对1992—2005 年SEER 数据库中≥65 岁、接受根治性切除的pN2 期NSCLC 患者进行分析,其中术后放疗组710 例,对照组597 例,PORT 与对照组相比年龄更小、经济情况更好,其他临床特性两组具有可比性。结果PORT 未能改善老年患者的总生存,HR 为1.11(P=0.30),作者建议对N2 期NSCLC 开展PORT 的随机分组研究。目前国内外针对完全切除术加辅助化疗后的ⅢA-N2 患者采用3DCRT/IMRT 的随机分组研究主要有三组。美国1998—2000 年开展了CALGB 9734 随机分组研究,入组条件为完全性切除的pⅢA-N2 非小细胞肺癌,术后接受2~4 周期PC 方案辅助化疗后,随机分入PORT 组和观察组,放疗采用3DCRT 技术,50Gy/25 次。预期入组480 例患者,但是实际上仅完成37 例,放疗组和对照组患者1 年的生存率(74% vs 72%)和无复发生存率均无显著性差异,研究因入组缓慢而失败。欧洲自2007 年启动了大规模的随机对照Ⅲ期临床研究(Lung ART),研究采用三维适形放疗技术,预计样本量为700 例,预期到2017 年完成入组,然而到目前为止尚未看到该研究的后继报道。中国医学科学院肿瘤医院放疗科牵头组织和启动了“N2(ⅢA 期)非小细胞肺癌术后化疗后三维精确放射治疗多中心随机对照Ⅲ期临床研究”,研究针对完全性切除ⅢA-N2 非小细胞肺癌患者,术后进行4 个周期的含铂方案化疗,辅助化疗结束后进行全面复查,未出现肿瘤复发者随即进入PORT 组和观察组。研究预计入组500 例,目前已经完成近400 例。目前术后放疗推荐采用三维适形或调强技术,靶区主要包括同侧肺门(残端)、同侧纵隔和隆突下等局部区域复发的高危区域,总剂量50~54Gy。6. EGFR 突变阳性患者术后辅助治疗EGFR-TKI 辅助治疗一直都在探索过程中。BR.19 以及RADIANT 研究均探索了TKI 在ⅠB~ⅢA 期、EGFR非选择NSCLC 人群中的术后辅助治疗价值,但均以失败告终,显示与安慰剂相比,辅助TKI 并未能进一步改善DFS[15,16]。然而在RADIANT 研究中161 例(16.5%)EGFR 突变阳性患者亚组分析显示,厄洛替尼组DFS更长(46.4 个月vs 28.5 个月,HR=0.61),但未达统计学差异[16]。ADJUVANT 研究是首个在EGFR 突变阳性、完全切除的病理Ⅱ~ⅢA 期(N1-N2)的NSCLC 患者中,比较了吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照Ⅲ期临床试验,共入组222 例患者。与化疗相比,吉非替尼显著延长了中位DFS(18.0 月vs 28.7月,HR=0.60,P=0.0054),亚组分析显示,N2 患者从术后辅助靶向治疗中获益更多[11]。另有一项厄洛替尼对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR 突变的ⅢA 期NSCLC 患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床研究(EVAN 研究),结果显示与化疗相比,厄洛替尼显著提高2 年DFS 率(44.6%vs 81.4%,P<0.001),及显著延长中位DFS(21.0 月vs 42.4 月,HR=0.268,P<0.001)[12]。关于EGFR 突变阳性病人术后TKI 的用药时间,现有研究多采用2 年维持治疗[11,12,17,18],尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。对于EGFR 突变阳性且接受TKI 辅助治疗的ⅢA 期NSCLC,术后辅助放疗的作用和时机尚无不明确。参考文献[1] FURUSE K, FUKUOKA M, KAWAHARA M, et al. Phase Ⅲ study of concurrent versus sequential thoracicradiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage Ⅲ non-small-cell lungcancer. 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MDT 讨论评价诱导治疗后降期手术的可行性,如能做到完全性切除,诱导治疗后手术治疗PS=21. 单纯放疗:三维适形放疗[15];2. 序贯放疗+化疗[12-14]放疗:三维适形调强/图像引导适形调强放疗;累及野淋巴结区域放疗(1 类证据)[3-5]化疗:卡铂+紫杉醇(1 类证据)单纯化疗:化疗方案参考Ⅳ期无驱动基因突变NSCLC 方案;靶向治疗:靶向治疗方案参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC 方案(限驱动基因阳性患者)分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐顺铂或卡铂+培美曲塞(非鳞癌,1 类证据)[8,9]注:不可切除ⅢA 期、ⅢB、ⅢC 期主要指有如下影像或淋巴结病理性证据:1. 同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移(Ⅲ A:T1-2N2 或Ⅲ B:T3-4N2)。2. 对侧肺门、纵隔淋巴结,或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移(Ⅲ B:T1-2N3;ⅢC:T3-4N3)。3. 病灶侵犯心脏、主动脉和食管(Ⅲ A:T4N0-1)。同步放化疗方案:EP:顺铂 50mg/m2,d1,8,29,36;依托泊苷 50mg/m2,d1~5,d29~33;PC:卡铂 AUC 2,紫杉醇 45~50mg/m2,每周;AP:顺铂 75mg/m2,d1;培美曲塞 500mg/m2,d1,每3 周重复(非鳞癌);AC:卡铂 AUC 5,d1;培美曲塞 500mg/m2,d1,每3 周重复(非鳞癌);DP:顺铂 20mg/m2,多西他赛 20mg/m2,每周。放疗方案:60~66Gy/30~33 次/6~7 周。【注释】第8 版IASLC/UICC 肺癌分期指南已广泛应用,因此本指南中添加了关于ⅢC 期的相关治疗推荐,同时对推荐表格下方的备注部分进行了相应的修改。本节指南中,有根治性治疗可能(意愿)、且PS 评分良好的患者,如放疗设备、放疗计划的剂量参数符合剂量学要求,则推荐同步放化疗[1,2]。对于放射治疗,至少应予以患者基于CT定位的三维适形放疗(3D-CRT)[15]。推荐采用常规剂量分割方式,靶区剂量60~66Gy/30~33 次/6~7 周。RTOG 0617 研究[16]表明,进一步增加放疗总剂量至74Gy 并不能提高疗效。非计划性放疗中断导致的放疗总治疗时间延长,不利于放疗疗效的提高。超分割或加速超分割放疗的相关临床研究表明缩短总治疗时间能显著改善长期生存[17-19],但这类放疗技术引起放疗并发症的可能性更高,其临床实用性受到一定限制,目前只能在一些选择性患者中开展。关于纵隔淋巴结预防放疗,同步放化疗或序贯化放疗,均推荐基于PET/CT 检查和IMRT 现代放射治疗技术进行累及野的选择性淋巴结区域照射[3-5]。部分因各种原因不能耐受同步放化疗的患者,可以采用序贯化疗—根治性放疗,研究证实该治疗策略较单纯放疗可改善生存获益[12-14]。目前证据表明,诱导化疗后行同步放化疗不是理想的治疗模式,同样,Ⅲ期临床研究没有显示出放化疗后加巩固化疗对患者有长期生存获益[20]。对于PS=2,难以耐受同步放化疗的患者,单纯放疗或序贯放疗+化疗为推荐的治疗模式,序贯放疗+化疗能够进一步提高患者生存获益。单纯根治性放疗可用于因 PS=2 或严重合并症从而不适合放化综合治疗策略的患者,通过提高患者治疗耐受性而获得潜在的生存获益。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者,可予以化疗,化疗方案参照Ⅳ期驱动基因阴性患者NSCLC 中的化疗方案推荐,根据患者的不同病理类型,选择适宜的化疗方案。不可切除患者经诱导治疗后可否手术目前存在较多争议,尚无一个明确的推荐指南。提示对这类患者在治疗开始时应该进行有效的个体化多学科会诊,其重要性可能远胜于一个设计好的精确治疗路径或协议。新近研究(ESPATUE)显示,部分不可切除的Ⅲ期患者经诱导化疗或放化疗后获益,T、N 分期明显降期,转变为可手术切除。手术切除和根治性放化疗比较,尽管术后PFS 和OS 没有增加,但亚组分析显示选择性患者(T3N2,T4N0-1)(AJCC 第7 版分期指南)有明显的长期生存获益,尤以Ⅲ B(T4N0-1)显著。总之,目前没有1 级证据推荐常规新辅助放疗或放化疗加手术的治疗模式。目前除临床研究外,新辅助放疗没有适应证。新辅助治疗后可切除的Ⅲ期患者,如切缘(+),患者临床条件许可,可术后同步放化疗,如切缘(-),可行序贯术后化疗—放疗,术后放疗可提高患者的局部控制率。非随机研究显示,一些先进放疗技术如4D-CT 或PET/CT 模拟技术,结合IGRT、VMAT、TOMO 和质子放疗对比常规3D-CRT 和IMRT 放疗,可减少放疗毒性、改善疗效。但实施这类新技术,应参考 ACR-ASTRO 放疗实践指南,进行临床研究。目前尚无同步放疗+TKI 治疗不可切除ⅢA 期、ⅢB 期、ⅢC 期非小细胞肺癌生存获益的临床证据。PACIFIC 研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC 根治性同步放化疗后,予以PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究。结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS 显著优于安慰剂组(中位PFS 16.8 vs 5.6 月, P< 0.001)。且度伐利尤单抗巩固治疗组的疾病缓解率、疾病缓解维持时间、发生远处转移或死亡的时间均显著优于对照组[10]。基于PACIFIC 研究的结果,2018 年2 月FDA 批准其用于局部晚期NSCLC 同步放化疗后的巩固治疗。在不良反应方面,度伐利尤单抗组3 或4 度不良反应发生率,因不良反应导致治疗中断率要高于对照组[11]。度伐利尤单抗已由NMPA 于2019 年12 月9 日批准上市,本次指南更新将度伐利尤单抗的治疗方案作为Ⅰ级推荐,用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者。参考文献[1] CURRAN WJ JR, PAULUS R, LANGER CJ, et al. 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J Clin Oncol, 2007, 25(13): 1698-1704.5 Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗(1)EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ 期EGFR 突变NSCLC 一线治疗 a,b,c吉非替尼(1A 类证据)、厄洛替尼(1A 类证据)、埃克替尼(1A 类证据)、阿法替尼(1A 类证据)、达克替尼(1A 类证据)、奥希替尼(1A 类证据)[1-6];(脑转移病灶≥3 个:EGFR-TKI 治疗(1B 类证据)[7])吉非替尼或厄洛替尼+化疗(PS=0~1)[9];厄洛替尼+ 贝伐珠单抗[14];含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)dⅣ 期EGFR 突变NSCLC 耐药后治疗 e寡进展或CNS 进展继续原EGFR-TKI 治疗+局部治疗[10]再次活检明确耐药机制广泛进展一/二代TKI 一线治疗失败再次活检:T790M 阳性者:奥希替尼(1A 类证据)[11];再次活检T790M阴性者或者三代TKI治疗失败:含铂双药化疗±贝伐单抗(非鳞癌)(1A/2A 类证据)再次活检评估其他耐药机制;再次检测T790M 阳性者:含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)阿美替尼[12]Ⅳ 期EGFR 突变NSCLC 靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2 单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌);安罗替尼注:a.驱动基因阳性鳞癌参照非鳞癌,本章节主要涉及多发转移患者,寡转移参考本指南其他相应章节;b.确诊 EGFR 突变前由于各种原因接受了化疗的患者,在确诊 EGFR 突变后除推荐参考本指南选择 EGFRTKI外,也可在疾病进展或不能耐受当前治疗时参考本指南一线治疗;c.部分患者确诊晚期 NSCLC 后因为各种原因未能明确基因类型,一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为 EGFR 突变,治疗参考本指南一线治疗;d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC 治疗部分;e. 耐药后进展模式根据进展部位和是否寡进展划分为以下两种类型:寡进展或CNS 进展:局部孤立病灶进展或者中枢神经系统病灶进展;广泛进展:全身或多部位病灶显著进展。【注释】EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的多个随机对照研究[1-错误!未找到引用源。]显示,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS,且3级及以上不良反应显著低于化疗,LUX-LUNG7、ARCHER 1050研究[5]和FLAURA研究[6]分别显示阿法替尼、达克替尼、奥希替尼疗效优于一代TKI,奠定了第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,第二代TKI阿法替尼、达克替尼以及第三代TKI奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。六个药物均已被NMPA批准用于一线EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗。基于LUX-Lung 2,3,6合并分析阿法替尼治疗少见突变的研究分析[17],阿法替尼还被FDA批准用于18~21外显子少见位点突变(Leu861Gln,Gly719Ser,Gly719Ala,Gly719Cys,Ser768lle)患者的治疗。二代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI具有更优的疗效,但不良反应也显著增加,ARCHER 1050研究中接受达克替尼治疗的患者,近三分之二因不良反应需要进行剂量调整。2019年NMPA基于ARCHER 1050研究结果批准了达克替尼一线适应证,本指南新增Ⅰ级推荐达克替尼一线治疗EGFR突变患者。FLAURA研究[6]显示三代EGFR-TKI奥希替尼较一代EGFR-TKI显著延长PFS(中位18.9 vs 10.2月,P<0.001)和OS(中位38.6 vs 31.8月,P=0.0462)。但亚裔亚组分析OS无明显差异。NMPA已批准其一线适应证,本次指南修改一线应用奥希替尼升至Ⅰ级推荐。联合治疗模式,包括EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗,也为EGFR突变阳性患者一线治疗的选择。FASTACT-2研究对比了化疗交替厄洛替尼和单纯化疗治疗晚期NSCLC的疗效,联合治疗组在EGFR突变亚组的中位PFS(16.8 vs 6.9月,P<0.001)和OS(31.4 vs 20.6月,P=0.0092)均显著优于单纯化疗组。Ⅱ期随机对照JMIT研究中[9],吉非替尼联合培美曲塞组PFS优于吉非替尼单药(中位15.8 vs 10.9月,P=0.029)。Ⅲ期研究NEJ009[13]以及印度开展的Ⅲ期研究探讨TKI联合含铂双药化疗,结果均显示吉非替尼联合培美曲塞+卡铂组较吉非替尼单药组显著延长PFS,并且OS也显著延长。日本的JO25567Ⅱ期研究显示贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR敏感突变型非鳞NSCLC,可显著延长患者的PFS(中位16.0 vs 9.7月P=0.0015)。基于该研究,EMA于2016年批准了贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感突变型晚期非鳞NSCLC的一线治疗。Ⅲ期随机对照研究 CTONG1509 [14]再次验证贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案在中国人群的疗效和安全性,贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药显著延长患者的PFS(中位18.0 vs 11.3月, P<0.001)。也有研究提示贝伐珠单抗联合厄洛替尼对伴有脑转移EGFR突变患者,具有更优的疗效[15]。 但由于NMPA尚未批准适应证,本次指南维持将厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案定为Ⅱ级推荐。目前,EGFR突变阳性患者一线治疗策略具有多个选择,在临床实践中,成本-效益比也是需要考虑的一大因素,一项回顾性研究表明,与全脑放疗(联合或不联合化疗)相比,对于存在脑转移的EGFR突变阳性患者,埃克替尼具有更高的成本效益[8]。既往回顾性研究、前瞻性Ⅱ期临床研究分析均显示,EGFR-TKI单药治疗EGFR突变患者脑转移具有较好的颅内病灶控制率。BRAIN研究[7]头对头比较了EGFR-TKI和全脑放疗治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移数目≥3个患者的疗效,结果显示埃克替尼显著延长了颅内无进展生存期(iPFS),PFS也优于全脑放疗±化疗组。BRAIN研究结果支持TKI作为EGFR突变阳性NSCLC 伴≥3个脑转移患者治疗的基本策略。三代EGFR-TKI奥希替尼也显示出了更好的颅内病灶控制效果[16]。由于靶向治疗耐药后治疗手段增多,虽有研究显示部分EGFR-TKI耐药的患者继续接受靶向治疗仍有短暂获益,EGFR-TKI耐药后缓慢进展的患者也应该尽快的接受后续有效的抗肿瘤治疗。本次指南修订委员会决定根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型:寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者,多个回顾性分析显示继续原EGFR-TKI治疗联合局部治疗可获益[10]。同时,由于三代EGFR-TKI奥希替尼对于中枢神经转移病灶有效率高,寡进展/CNS进展的患者也以Ⅱ级推荐行驱动基因突变检测,决定后续治疗方案。EGFR-TKI耐药后再活检耐药机制分析显示T790M突变为50%左右。对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗TKI耐药后T790M阳性的NSCLC的随机Ⅲ期AURA3临床研究[错误!未找到引用源。]显示,奥希替尼显著延长PFS时间(中位10.1 vs 4.4月,P<0.001)。AURA17研究进一步在亚裔人群中评估了奥希替尼治疗TKI耐药后T790M阳性患者的疗效,BIRC评估的ORR为62%,中位PFS 9.7月,中位OS 23.2月。此外,国产数个三代EGFR-TKI在TKI耐药后T790M阳性NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。2019WCLC公布了阿美替尼治疗一代EGFR-TKI进展的T790M阳性的NSCLC的多中心、单臂Ⅱ期临床研究[12]显示ORR为68.4%,且耐受性好。2019ESMO大会公布一项艾氟替尼治疗EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究[18]显示ORR为76.7%,DCR为82.8%,对于脑转移患者颅内病灶的ORR也高达 58.8%。目前,阿美替尼已获NMPA批准二线适应证,本指南新增阿美替尼Ⅱ级推荐用于存在T790M突变的经一代或者二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗。艾氟替尼也已向NMPA提出上市申请。若耐药后不存在T790M突变,化疗目前仍为经典的治疗选择,但不建议继续使用EGFR-TKI。IMPRESS研究在一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效,联合用药的患者的PFS并没有延长,OS数据显示,吉非替尼联合化疗组OS反而低于单纯化疗组(中位13.4 vs 19.5月,HR=1.44,P=0.016)。2019WCLC会议上发表的一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者的Ⅱ临床研究结果[19]显示ORR达50%,DCR达87.5%,中位DoR为7.0月,整体人群PFS达7.0个月,PD-L1表达阳性患者PFS可达8.3个月,且3级以上免疫相关不良事件发生率仅为7.5%,多个Ⅲ期临床研究正在探讨化疗联合免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中的地位。其他EGFR-TKI耐药的原因还包括EGFR扩增、MET扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC 转换等原因,目前针对 BRAF、HER-2、MET等多个靶点都有相应的临床试验在进行中,EGFR-TKI耐药后可进行再活检明确耐药原因以指导下一步治疗。安罗替尼的Ⅲ期临床研究(ALTER0303)结果显示,对比安慰剂,安罗替尼能够显著延长患者中位OS和PFS,OS延长3.3个月(中位9.6 vs 6.3月, P=0.0018),死亡风险下降32%;PFS延长4.0个月(中位5.4 vs 1.4月, P<0.0001)。2018年5月,安罗替尼获NMPA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗,对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。另外,抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在EGFR/ALK驱动基因阳性患者中疗效有限[20]。EGFR/ALK阳性的患者,尽管PD-L1表达水平可能较高,但单药免疫治疗疗效不佳。对于免疫联合治疗,IMpower150研究入组了EGFR及ALK突变阳性的患者,2018年的ESMO-ASIA会议进一步公布了该研究中EGFR突变患者的探索性分析结果,提示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗的疗效相比阿替利珠单抗+化疗或化疗+贝伐珠单抗都有显著提高,客观缓解率达71%,中位PFS达10.2个月,中位OS超过25个月;既往接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者仍能从四药联合治疗中获益。FDA于2018年12月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂用于无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC一线治疗,但未批准用于EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗;欧盟2019年3月也批准了这一4药的联合方案,包括作为EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗,但这一方案在EGFR突变患者中的应用前景,还需要更多临床研究的数据。参考文献[1] MOK TS, WU YL, THONGPRASERT S, et al. 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Ann Oncol, 2019, 30(8): 1321-1328.(2)ALK 融合阳性非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ 期ALK融合NSCLC 一线治疗a,b,c阿来替尼(优先推荐)(1A 类证据)[1,2];克唑替尼(1A 类证据)[3]含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[4]dBrigatinib( 1A 类证据)[5];Ⅳ 期ALK融合NSCLC 靶向后线治疗寡进展或CNS 进展原TKI 治疗+局部治疗[6];阿来替尼或塞瑞替尼(限一线克唑替尼)[7,8]含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)+局部治疗[4,6]广泛进展一代TKI 一线治疗失败:阿来替尼/塞瑞替尼(1 类证据)[7,8];二代TKI 一线治疗或一代/二代TKI 治疗均失败:含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(1 类证据)[4]一代TKI 一线治疗失败:含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(1 类证据)[4]活检评估耐药机制[9]进入临床研究[10]一代TKI一线治疗失败:Brigatinib( 3 类证据)[11];二代TKI一线治疗或一/二代TKI 治疗均失败:Lorlatinib( 3 类证据)[12]Ⅳ 期ALK融合NSCLC 靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2 单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[13]安罗替尼[14]注:a.本章节主要涉及多发转移患者,寡转移参考本指南其他相应章节;b.确诊ALK 融合前接受了化疗,可在确诊ALK 融合后中断化疗或化疗完成后接受ALK 抑制剂治疗;c.确诊晚期NSCLC 后未行ALK 融合相关检测,一线治疗后活检为ALK 融合,治疗参考本指南一线治疗;d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC 治疗部分。【注释】ALK融合阳性晚期NSCLC目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼,其中,塞瑞替尼仅批准用于一代ALK抑制剂耐药后的二线治疗。PROFILE 1014研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗,PFS显著延长(中位10.9月vs. 7.0月, P<0.001),ORR显著提高(74% vs 45%, P<0.001)[15]。针对ALK阳性亚裔人群的研究PROFILE 1029研究也达到了主要研究终点[3]。在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究 ALESIA[2]的结果与ALEX[1]一致,阿来替尼组PFS显著延长(中位PFS未到达 vs 11.1月,HR 0.22,P<0.001);颅内客观缓解率阿来替尼组达94.1%,显著优于克唑替尼组的28.6%,降低脑转移发生风险86%(HR 0.14,P<0.0001)。基于该研究结果,我国NMPA2018年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC,包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。由于阿来替尼一线治疗中位PFS时间34.8月,本指南将其作为ALK阳性患者一线治疗的Ⅰ级优先推荐。Ⅲ期临床研究ASCEND-4[16]研究证实了塞瑞替尼在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效。研究显示塞瑞替尼组中位PFS 16.6月,化疗组8.1月。由于塞瑞替尼耐受性不佳,另一项多中心随机临床研究ASCEND-8 研究[17]比较了塞瑞替尼450mg日剂量随餐服用及750mg空腹服用的疗效及安全性,450mg随餐服用同750mg空腹服用患者的血药浓度相似,但胃肠毒性显著降低。450mg组的患者的依从性更好,其15个月无进展生存预期值较750mg空腹给药组更高(66.4%及41%),塞瑞替尼已获FDA及EMA批准在ALK融合阳性NSCLC的一线及克唑替尼治疗进展后的适应证,目前正在向NMPA申请一线治疗适应证。ALTA-1L研究[5]结果显示,在亚洲和非亚洲人群中,与克唑替尼相比,brigatinib均有显著PFS改善趋势,亚洲人群brigatinib疾病进展风险下降59%(中位PFS 未达到 vs 11.1月,HR=0.41,P=0.0261), 基线伴脑转移患者的颅内PFS在亚洲人群(HR=0.15, P=0.0037)较克唑替尼也均有显著改善。基于此,FDA已近批准Brigatinib一线治疗ALK阳性NSCLC患者,但我国尚未上市,本指南更新brigatinib一线治疗予以Ⅲ级推荐。ALK抑制剂耐药后,可根据患者有无症状、转移部位及数目来综合选择后续治疗方案。研究发现,克唑替尼耐药后30~45%的耐药机制依赖于ALK 通路,包括ALK 激酶域二次突变(包括 C1156Y、L1196M 等)和ALK 拷贝数增加[9,18],而二代 ALK-TKI(阿来替尼和塞瑞替尼)更容易发生Solvent-front 区域突变,约占50%~70%,针对不同ALK-TKIs 耐药突变,治疗策略不同。例如lorlatinib 可以克服G1202R耐药,塞瑞替尼、brigatinib、lorlatinib 均对V1180L、L1196M 突变有效。但目前该方面的数据有限[9,18],仅有临床前数据和小样本病例报告,因此本次指南更新暂未推荐按照耐药机制选择后续治疗。一线应用ALK抑制剂进展后,根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型:寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者,可继续服用原ALK-TKI,并针对局部病灶进行治疗。若一线应用克唑替尼治疗,可更换为阿来替尼或塞瑞替尼。若一线使用一代ALK抑制剂克唑替尼出现广泛进展,推荐使用二代ALK抑制剂。阿来替尼治疗克唑替尼失败后的ALK阳性晚期NSCLC的全球Ⅱ期研究NP28673中,IRC评估ORR 50%,中位PFS 8.9月,在可评估的有CNS病灶的患者,ORR 57%,中位DoR 11.2月[19]。欧洲和亚洲人群的Ⅲ期随机对照研究ALUR显示,在克唑替尼及至少一次化疗治疗失败的患者中,与培美曲塞或多西他赛相比,阿来替尼显著降低疾病进展风险达85%(HR=0.15,P<0.001),中位PFS分别为阿来替尼组9.6月,化疗组1.4月。塞瑞替尼ASCEND-1研究入组了部分经克唑替尼治疗失败的患者,其ORR和PFS分别为56%和7.0月[8]。塞瑞替尼治疗克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC的ASCEND-2研究的结果ORR 38.6%,IRC评估的中位PFS 7.2个月[20]。基于上述证据和NMPA批准的适应证,对于ALK阳性晚期NSCLC一线克唑替尼进展后的治疗,阿来替尼及塞瑞替尼可作为Ⅰ级推荐。一项恩莎替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究[10]结果显示ORR 52%,颅内ORR70%,中位PFS达9.6月,目前恩莎替尼已在国内申请上市。二代药物一线治疗或一代和二代药物治疗均失败的患者,则选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。其他ALK抑制剂如Brigatinib、Lorlatinib也可作为ALK阳性晚期NSCLC一线TKI耐药后的治疗选择。Brigatinib的Ⅱ期临床研究(NCT02094573)[11]将克唑替尼耐药后患者分为A、B两组,A组Brigatinib 90mg每天一次,B组连续七天Brigatinib 90mg后增至180mg每天一次,研究者评估的ORR为A组达45%,B组达54%;独立评审委员会评估的中位PFS为A组9.2月,B组15.6月; 基线伴脑转移的颅内ORR为A组42%,B组67%。基于此研究,2017年FDA批准Brigatinib用于ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药后的治疗。Lorlatinib的Ⅱ期临床研究(NCT01970865)在2017年WCLC大会上公布的数据显示[12],一线治疗ORR为90%;二线或三线治疗使用过克唑替尼或克唑替尼加化疗的患者,ORR达69%;后线治疗使用过2~3种ALK-TKI 加化疗的患者,ORR依然高达39%。2018年11月FDA已批准Lorlatinib用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后;或阿来替尼/塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。由于Brigatinib、Lorlatinib均未在国内上市,本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。ALK阳性NSCLC在TKI及含铂双药均进展后的治疗,PS评分为0~2分的患者,可以考虑单药化疗。ALTER0303研究[14]入组了7例ALK融合基因阳性的患者,安罗替尼治疗也显示出了一定的获益,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发,本指南仍将其作为Ⅲ级推荐。另外,抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在ALK融合阳性患者中疗效有限,具体内容详见EGFR突变阳性IV期NSCLC患者的治疗的注释部分。参考文献[1] PETERS S, CAMIDGE DR, SHAW AT, et al. 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J Clin Oncol, 2015, 33(15).(3)ROS1 融合阳性非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ期ROS1 融合NSCLC一线治疗a,b,c克唑替尼(1 类证据)[1]含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[2]dEntrectinib(3 类证据) [3]Ⅳ期ROS1 融合NSCLC二线治疗寡进展或CNS 进展克唑替尼或克唑替尼+局部治疗(限CNS/寡进展)[4,5]含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+局部治疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[2,6]广泛进展含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗[2,6]参加ROS1抑制剂临床研究[7]分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ期ROS1 融合NSCLC三线治疗PS=0~2 单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)[8]参加ROS1抑制剂临床研究[7]注:a.本章节主要涉及多发转移患者,寡转移参考本指南其他相应章节;b.患者确诊ROS1融合前接受了化疗,可在确诊ROS1融合后中断化疗或化疗完成后接受ROS1抑制剂治疗;c. 确诊晚期NSCLC后未行ROS1融合相关检测,一线治疗后活检为ROS1 融合,治疗参考本指南一线治疗;d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC 治疗部分。【注释】目前ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐应用克唑替尼,主要基于OO1201[1],克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的PFS 15.9月,ORR71.7%,安全性数据与既往ALK融合患者的数据相一致,NMPA已于2017年9月批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。其中,Entrectinib在ROS1阳性患者的治疗中取得了突破性进展。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果[3]显示,在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC 患者中,BICR评估的Entrectinib治疗后ORR 77.0%,中位PFS 19.0月,中位DoR 24.6月; 颅内客观反应率55.0%。2019年FDA已批准Entrectinib用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌的治疗,但国内尚未上市。因此本指南仅更新为Ⅲ级推荐。治疗ROS1阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括塞瑞替尼、lorlatinib、repotrectinib等[7]。部分药物如lorlatinib、repotrectinib在Ⅰ期或Ⅱ期临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效,但在国内外均未获批。关于免疫治疗,虽然ROS1与ALK同源性较高,但PD-1/PD-L1治疗的疗效与ALK阳性患者存在差异,ImmunoTarget研究入组了7名ROS1阳性NSCLC患者,缓解率17%[9],目前关于ROS1免疫治疗的数据较少,需要更多的研究验证,本指南尚未推荐相关药物。目前关于ROS1阳性患者克唑替尼进展后治疗方案的选择并无太多数据,但鉴于ROS1与ALK的同源性及克唑替尼同样适用于ALK阳性患者,本指南推荐采用与ALK阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。对于克唑替尼及化疗进展后的患者,推荐参加其他ROS1抑制剂的临床试验。参考文献[1] WU YL, YANG JC, KIM DW, et al. 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Ann Oncol, 2019, 30(8): 1321-1328.(4)BRAF V600E 突变/NTRK 融合非小细胞肺癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐Ⅳ期BRAF V600E 突变NSCLC 的一线治疗参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼(3类证据)[1]或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗Ⅲ级推荐Ⅳ期NTRK 融合NSCLC的一线治疗参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗Larotrectinib ( 拉罗替尼) 或Entrectinib(恩曲替尼)(3 类证据)[2, 3]或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗Ⅲ级推荐Ⅳ期BRAF V600E 突变/NTRK 融合NSCLC 的后线治疗参考Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的后线治疗(一线使用靶向药物);参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的后线治疗或靶向治疗(一线未使用靶向治疗)【注释】目前,由于国内尚无相关靶向药物获批用于非小细胞肺癌的治疗,BRAF V600E突变/NTRK融合Ⅳ期NSCLC的一线治疗主要参考Ⅳ期无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。针对BRAF V600E突变/NTRK融合的小分子靶向药的疗效展现出良好前景。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[1](NCT01336634)结果显示ORR 64%,中位PFS 10.9月,中位DoR 10.4月。FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。若联合治疗不耐受可单用达拉非尼。鉴于国内尚未获批其一线适应证,因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果[2]显示,BICR评估的Entrectinib治疗后NTRK融合实体瘤患者的ORR 57.0%,中位PFS 11.2月,DoR 10.4月,颅内客观反应率50.0%。2019年FDA已批准Entrectinib用于NTRK融合基因阳性实体瘤的治疗。一项发表在新英格兰杂志上总共纳入55名NTRK融合实体瘤患者的研究[3]显示Larotrectinib治疗ORR 75%,在1年时研究者评估,71%的患者应答持续,55%的患者保持无进展。因此FDA批准Larotrectinib用于无已知获得性耐药突变的NTRK融合肿瘤患者。由于Entrectinib和Larotrectinib在国内均未上市,因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。此外, 针对其他少见靶点如RET融合(BLU-667[4]、LOXO-292[5]),MET 14外显子跳跃突变(克唑替尼[6]), HER-2突变(TAK-788[7]、吡咯替尼[8]),KRAS G12C突变(AMG 510[9])等, 数个靶向治疗药物也显示出了良好的抗肿瘤活性。(5)靶向治疗药物新增适应证(截至2020 年3 月)名称 FDA EMA NMPAosimertinib(奥希替尼)用于存在EGFR 敏感突变( 19del 及L858R)的转移性NSCLC 一线治疗;存在T790M 突变的经EGFR-TKI 治疗失败的晚期NSCLC存在EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC用于存在EGFR 敏感突变(19del 及L858R)的转移性NSCLC 一线治疗;存在T790M 突变的经EGFR-TKI 治疗失败的晚期NSCLC 二线治疗dacomitinib(达克替尼)用于存在EGFR 敏感突变( 19del 及L858R)的转移性NSCLC 一线治疗用于存在EGFR 敏感突变( 19del 及L858R ) 的转移性NSCLC 一线治疗afatinib(阿法替尼)扩大原有适应证至无EGFR 耐药突变的转移性NSCLC 一线治疗;含铂化疗失败后的肺鳞癌患者;存在19del 或L858R EGFR 突变的转移性NSCLC存在EGFR 敏感突变的, 既往未经EGFRTKI治疗过的局部晚期或转移性NSCLC;含铂化疗失败后的局部晚期或转移性肺鳞癌既往未经EGFR-TKI 治疗过的,存在EGFR 突变的局部晚期或转移性NSCLC;含铂化疗治疗失败后的局部晚期或转移性肺鳞状细胞癌almonertinib(阿美替尼)存在T790M 突变的经一代或者二代EGFRTKI治疗失败的晚期NSCLC 二线治疗alectinib(阿来替尼)ALK 阳性的晚期NSCLC 一线治疗;ALK 阳性的,克唑替尼治疗失败后的晚期NSCLC 二线治疗ALK 阳性的晚期NSCLC 一线治疗;ALK 阳性的,克唑替尼治疗失败后的晚期NSCLC 二线治疗ALK 基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLCbrigatinib用于既往克唑替尼治疗失败或不能耐受的ALK 阳性晚期NSCLC 二线治疗用于既往克唑替尼治疗失败的ALK 阳性晚期NSCLC 二线治疗ceritinib(塞瑞替尼)ALK 阳性的晚期NSCLC 一线治疗;ALK 阳性的,克唑替尼治疗失败后的晚期NSCLC 二线治疗ALK 阳性的晚期NSCLC 一线治疗;ALK 阳性的,克唑替尼治疗失败后的晚期NSCLC 二线治疗ALK 阳性的,克唑替尼治疗失败后的晚期NSCLC 二线治疗名称 FDA EMA NMPAcrizotinib(克唑替尼)ROS1 阳性的晚期NSCLC 一线治疗ROS1 阳性的晚期NSCLC 一线治疗entrectinib(恩曲替尼)ROS1/NTRK 融合阳性的晚期NSCLC 一线治疗dabrafenib+trametinib ( 达拉非尼+曲美替尼)BRAF V600E 突变转移性NSCLC 的一线治疗lorlatinib用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK 抑制剂治疗进展后;或阿来替尼/塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK 阳性转移性NSCLC 二线治疗。larotrectinibNTRK 融合阳性的成人和儿童晚期实体瘤NTRK 融合阳性的成人和儿童晚期实体瘤参考文献[1] PLANCHARD D, SMIT EF, GROEN HJM, et al. 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0~1分的非鳞非小细胞肺癌患者一线经典方案为含铂双药化疗[4,5],具体药物用法,用量及周期数见表1。JMDB研究显示在晚期非鳞非小细胞肺癌中,培美曲塞联合顺铂较吉西他滨联合顺铂可显著延长总体生存期,腺癌亚组中位生存期分别为12.6月vs10.9月(HR=0.84, P=0.03),且耐受性更佳。Ⅱ期临床研究提示紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC与紫杉醇联合铂类治疗疗效相当,但具有更优的安全性和耐受性,末梢神经炎发生率降低[5],NMPA已批准紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC。对于不能耐受铂类化疗患者,非铂双药联合方案与长春瑞滨+顺铂化疗方案相比,治疗疗效接近,但在不良反应方面显著改善[6] ,可作为可行的替代方案。PARAMOUNT证实,培美曲塞联合顺铂4周期后,无进展患者继续接受培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受,与安慰剂相比能显著延长PS评分为0~1患者的PFS(中位4.1 vs 2.8月)及OS(中位13.9 vs 11.0月)[1]。中国人群开展的BEYOND研究显示,贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长中位PFS,疾病进展风险下降,中位OS显著延长至24.3个月,显著提高了客观缓解率ORR和疾病控制率DCR,不良反应可以接受[2]。基于国内真实世界研究的结果,2018年NMPA已经批准含铂双药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗方案。一项随机、双盲、多中心、头对头Ⅲ期临床研究QL1101-002研究结果[3]显示,贝伐珠单抗类似物(商品名:安可达)与原研药贝伐珠单抗相比,18周ORR达到主要研究终点(52.3% vs 56% , HR=0.933),且安全性相似。基于此,2019年NMPA已批准安可达联合含铂双药化疗一线适应证,此外,多个贝伐单抗生物类似物已经向NMPA递交申请上市。因此,本次指南更新贝伐单抗注释为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物,并予Ⅰ级推荐。长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素治疗晚期NSCLC患者,能显著提高ORR并延长疾病进展时间,不良反应无显著差异[13]。与NP化疗方案联合给药时,重组人血管内皮抑素在治疗周期的第1~14日,休息1周,再继续下一周期治疗。除了化疗和抗血管新生治疗外,PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也成为Ⅳ期无驱动基因突变非鳞非小细胞肺癌一线标准治疗方案。KEYNOTE-024研究纳入了305例PD-L1 TPS均≥50%(Dako 22C3抗体)且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC(包括腺癌和鳞癌)患者,帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS(中位10.3 vs 6.0月,HR=0.50)和OS(中位30.0 vs 14.2月, HR=0.63),显著提高客观有效率(44.8% vs 27.8%),且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042[7]研究进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS≥1%,结果提示与化疗相比,帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%,但亚组分析提示主要获益人群为PD-L1 TPS≥50%的患者。2019年WCLC会议上公布KEYNOTE-042研究262例中国患者亚组结果[8]显示,在PD-L1 TPS≥50%人群中,帕博利珠单抗较化疗组显著延长OS(中位20.0 vs 14.0月,HR=0.62),TPS为1~49%的患者OS(中位19.9 vs 10.7月,HR=0.69)也显著延长。NMPA已于2019年批准其一线适应证,适用于PD-L1 TPS≥1%(Dako 22C3抗体)患者。因此本指南修改上调帕博利珠单抗一线治疗至Ⅰ级推荐,其中PD-L1 TPS≥50%为1A类证据,PD-L1 TPS≥1%为2A类证据。免疫联合治疗方面,KEYNOTE 189[9]研究发现帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK 野生型非鳞 NSCLC患者,联合治疗组ORR( 47.6% vs 18.9%,P<0.0001)、PFS (中位8.8 vs 4.9月,HR=0.52,P<0.00001)和OS均有显著获益, 且在各个PD-L1表达亚组均能获益。基于此,2019年NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗,因此本指南更新Ⅱ级推荐升至Ⅰ级推荐。除此之外,我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合化疗(培美曲塞+卡铂)对比化疗一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌的CAMEL(SHR-1210-303) Ⅲ期临床研究[10]显示,卡瑞利珠单抗+化疗组相比化疗组显著延长PFS(中位11.3 vs 8.3月,HR=0.61,P=0.0002),显著提高ORR(60.0% vs 39.1%, P<0.0001)、3/4级TRAEs发生率相似(66.3% vs 45.9%)。卡瑞利珠单抗中国已经上市,但目前无肺癌适应证,因此,本指南更新卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗新选择,予Ⅱ级推荐。IMpower150[11]总计纳入1202例患者(含EGFR或ALK突变患者),随机分至阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组(402例,arm A),阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(400例,arm B)及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(400例,arm C)。与arm C相比,arm B中阿替利珠单抗的加入显著延长PFS 1.5个月(中位8.3 vs 6.8月,HR=0.62,P<0.001);延长OS 4.5个月(中位19.2 vs 14.7月,HR=0.78,P=0.02);ORR提升至63.5%(63.5%vs 48.0%),亚组分析显示,EGFR/ALK突变及肝转移人群中更具优势。FDA和EMA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂一线治疗的适应证。此外,IMpower130研究[12]显示,阿替利珠单抗联合化疗一线治疗无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC患者,相比于单纯化疗可显著延长患者的PFS(中位7.0 vs 5.5月,HR=0.64,P <0.0001)和OS(中位18.6 vs 13.9月,HR=0.79,P=0.033),FDA也批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗。但阿替利珠单抗在中国尚无一线治疗非小细胞肺癌适应证,因此本指南更新将“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂”和“白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。双免疫联合治疗(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate-227研究结果显示, 与化疗相比,Nivolumab联合Ipilimumab治疗在PD-L1TPS≥1%的患者中OS获益显著(中位17.1 vs 14.9月,HR=0.79,P=0.007),CR率显著提高至5.8%,中位DoR长达23.2月。在PD-L1 TPS <1%的患者中OS也获益显著 (中位17.2 vs 12.2月,HR=0.62)。此外,Checkmate 9LA探索Nivolumab+Ipilimumab+ 2个周期的化疗治疗未曾接受系统治疗的晚期NSCLC的疗效和安全性的III期临床研究,BMS发布新闻该研究达到了主要研究终点,期待未来具体研究数据的公布。另一国产PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗在一线治疗非鳞状NSCLC的III期临床研究(ORIENT-11,NCT03607539)期中分析也达到预设的主要研究终点,PFS显著延长, 期待未来具体研究数据的公布。对PS评分2分的患者,多项临床研究证实,单药化疗较最佳支持治疗(BSC)能延长生存期并提高生活质量。可选的单药化疗方案包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。PS评分≥3分的患者不建议化疗,建议最佳支持治疗。PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗Checkmate078研究[14]显示,纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS(中位12.0 vs 9.6月,P=0.0006),提高ORR(16.6% vs 4.2%, P<0.0001),在不良反应更优,NMPA已于2018年批准纳武利尤单抗二线适应证。此外,KEYNOTE-010 研究[16]显示,在PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%,Dako 22C3抗体)晚期NSCLC中,帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益;OAK研究亚组分析[17]显示,阿替利珠单抗二线治疗晚期 NSCLC 患者较多西他赛可以显著地延长OS。基于该2项研究结果,FDA批准了帕博利珠单抗用于PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%,Dako 22C3抗体)的晚期NSCLC的二线治疗;也批准阿替利珠单抗用于转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者 EGFR/ALK TKI治疗后的二线治疗。但这2个药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应证,因此,本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期非鳞癌患者。此外卡瑞利珠单抗二线治疗晚期/转移性NSCLC的Ⅱ期研究结果[19]显示,整体的ORR达18.5%,中位PFS为3.2月,中位OS为19.4月,治疗疗效与 PD-L1 表达具有一定的相关性。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在Ⅱ期研究中显示出肿瘤活性,ORR30.8%,中位PFS 5.9月,目前进入Ⅲ期临床研究验证阶段[20]。PS评分为0~2分患者给予二线化疗。在二线治疗中,两药方案化疗较单药化疗未显示出生存获益。单药化疗可以改善疾病相关症状及OS。二线治疗可选方案包括多西他赛及培美曲塞[15],具体药物用法用量见表2。盐酸安罗替尼三线治疗的Ⅲ期临床研究(ALTER0303)[18]纳入 437例至少经两线治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,分别给予安罗替尼(n=296)或安慰剂(n=143),结果显示,安罗替尼能够显著延长PFS(中位5.4 vs1.4月, P<0.0001)和OS(中位9.6 vs 6.3月, P=0.0018)。NMPA已于2018年5月批准安罗替尼的三线适应证,用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于PS=0~2的患者,积极的三线治疗或可带来获益,但需综合评估潜在的治疗风险与获益。推荐三线治疗可给予其二线未用的治疗方案,如纳武利尤单抗单药治疗,或多西他赛或培美曲塞单药治疗。参考文献[1] PAZ-ARES LG, DE MARINIS F, DEDIU M, et al. 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J Clin Oncol, 2019, 37(15).7 无驱动基因、Ⅳ期鳞癌的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐无驱动基因、Ⅳ 期鳞癌一线治疗aPS=0~11. 含顺铂或卡铂双药:顺铂或卡铂联合吉西他滨(1A 类证据)[1,2]或多西他赛(1A 类证据)[1,3]或紫杉醇(1A 类证据)[1]或脂质体紫杉醇[4]2. 含奈达铂双药奈达铂+多西他赛(1B 类证据)[5]3. 不适合铂类的选择非铂双药方案:吉西他滨+多西他赛(1 类证据)[6]或吉西他滨+长春瑞滨(1 类证据)[6]4. 帕博利珠单抗单药(限PD-L1 TPS≥50%(1A 类证据) ,PD-L1 TPS 1~49%(2A 类证据))[7,8];5. 帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类(1A 类证据)[9]吉西他滨维持治疗(2B 类证据)[10](限一线吉西他滨联合铂类且KPS>80 分)白蛋白紫杉醇联合卡铂( 2B 类证据)[11]PS=2单药化疗:吉西他滨[12]或紫杉醇[13]或长春瑞滨[14]或多西他赛[14]最佳支持治疗二线治疗b PS=0~2纳武利尤单抗(1A 类证据)[15]或多西他赛(1A 类证据)[14](如一线未接受同一药物)帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%)(1A 类证据)[16];分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐阿替利珠单抗(1A类证据)[17]单药吉西他滨[18]或长春瑞滨[14](如一线未接受同一药物);阿法替尼(不适合化疗及免疫治疗)(1B 类证据)[19]PS=3~4 最佳支持治疗三线治疗 PS=0~2纳武利尤单抗(1A 类证据)[15]或多西他赛(1A 类证据)[14](如既往未接受同一药物)安罗替尼(1B 类证据)(限外周型鳞癌);鼓励患者参加临床研究注:a.抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗;b.如果疾病得到控制且毒性可耐受,化疗直至疾病进展。【注释】驱动基因阴性、PS 评分0~1 的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗,不适合铂类化疗时可考虑非铂双药联合方案,化疗周期数为4~6 周期。一项吉西他滨联合顺铂诱导化疗后吉西他滨维持治疗对比最佳支持治疗的研究显示,吉西他滨维持治疗TTP 显著延长(中位3.6 vs 2 月,P<0.001),亚组分析显示在KPS>80 分患者中,吉西他滨维持治疗组总生存时间显著延长(中位25.3 vs 12.2 月,HR=2.1),而 KPS≤80 分亚组显示吉西他滨维持组无统计学差异(中位10.0 vs 10.8 月,HR=0.80)[10]。因此,对于吉西他滨联合铂类治疗4 个周期疾病无进展, 不良反应能耐受且KPS>80 分的患者,推荐吉西他滨维持治疗。此外,Ⅱ期临床研究提示紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC 与紫杉醇联合铂类治疗疗效相当,但具有更高的安全性和临床耐受性,末梢神经炎发生率更低[4],NMPA 已批准紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC。因此紫杉醇脂质体联合铂类方案也是晚期肺鳞癌的一线治疗选择。除顺铂、卡铂外,两项Ⅲ期随机对照临床研究探讨了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性:日本西部肿瘤协助组WJOG5208L 研究结果显示:奈达铂联合多西他赛方案能显著延长初治晚期肺鳞癌的OS(中位13.6 vs 11.4月,HR=0.81, P=0.037),顺铂组的≥3度恶心、乏力、低钠血症和低钾血症发生率多于奈达铂组,而奈达铂组≥3度白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率多于顺铂组; 我国开展的另外一项III期随机对照研究显示,奈达铂治疗组PFS更长,存在边缘统计学差异(4.63 vs 4.23月,HR=0.778,P=0.056),与顺铂相比,奈达铂客观缓解率(51.5% vs 38.1%,P=0.033)显著增高,血小板减少更多见于顺铂组(P=0.049)3~4度不良反应更多发生于顺铂组(P<0.05)[5],均提示奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种治疗选择。C-TONG1002这项Ⅱ期研究探讨了白蛋白紫杉醇联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的疗效[11],结果显示白蛋白紫杉醇联合卡铂组在ORR(42% vs 27%,P>0.05),PFS(中位6.7 vs 5.8月,HR=0.75,P=0.143)及OS(中位11.6 vs 14.4月,HR=0.92, P=0.846)方面均与对照组相当,但具有更好的安全性和生活质量数据,目前NMPA并未批准NSCLC适应证,因此本指南将其列为Ⅲ级推荐。除了化疗外,PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也成为Ⅳ期肺鳞癌的一线标准治疗方案。KEYNOTE-024研究纳入了305例PD-L1 TPS均≥50%(Dako 22C3抗体)且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者,帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS(中位10.3 vs 6.0月,HR=0.50)和OS(中位30.0 vs 14.2月, HR=0.63),显著提高客观有效率(44.8% vs 27.8%),且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042[7]研究进一步将入组标准扩大至PD-L1TPS≥1%,结果提示与化疗相比,帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%,但亚组分析提示主要获益人群为PDL1TPS≥50%的患者。2019年WCLC会议上公布KEYNOTE-042研究262例中国患者亚组结果[8]显示,在PD-L1TPS≥50%人群中,帕博利珠单抗较化疗组显著延长OS(中位20.0 vs 14.0月, HR=0.62),TPS为1~49%的患者OS(中位19.9 vs 10.7月, HR=0.69)也显著延长。NMPA已于2019年批准其一线适应证,适用于PD-L1 TPS≥1%(Dako 22C3抗体)患者。因此本指南修改上调帕博利珠单抗一线治疗至Ⅰ级推荐,其中PD-L1 TPS≥50%为1A类证据,PD-L1 TPS≥1%为2A类证据。KEYNOTE-407[9]研究入组559例初治转移性肺鳞癌患者,1:1随机接受帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇。结果显示帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS(中位6.4vs 4.8月,HR=0.56, P<0.001)和OS(中位15.9 vs 11.3月,HR=0.64, P<0.001),不良反应未显著性增加。亚组分析提示不同PD-L1表达亚组,均能从联合化疗治疗中获益。基于该结果,NMPA已于2019年批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇(或白蛋白结合型紫杉醇)用于转移性肺鳞癌的一线治疗,因此本次指南修改将其推荐等级上调至Ⅰ级推荐。PS评分2分患者的一线治疗,一项入组391例患者的Ⅲ期随机临床研究探讨了卡铂/紫杉醇联合方案对比吉西他滨或长春瑞滨单药治疗PS 2分的患者,联合化疗组较单药组具有更优TTP(中位4.6 vs 3.5月,P<0.001),但OS无统计学差异(中位8.0 vs 6.6月,P=0.184),联合化疗组3~4级毒性发生率高于单药组(40% vs 22%),因此,PS评分2分的患者需要慎重考虑含铂双药联合化疗,期待免疫治疗在PS评分2分患者中的数据。对于一线或维持治疗后进展的患者,二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。一项入组了373例患者的Ⅲ期临床研究对比了多西他赛 100mg/m²(D100)和75mg/m²(D75)两个剂量组和长春瑞滨或异环磷酰胺(V/I)二线治疗含铂化疗后的患者[14],虽然多西他赛组的有效率高于长春瑞滨或异环磷酰胺(10.8% vs 6.7%vs 0.8%,D100 vs V/I P=0.001,D75 vs V/I P=0.036,D vs V/I P=0.002),但三组的总生存无统计学差异。因此,在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下,也可选择长春瑞滨进行化疗。在既往接受过一线化疗的非选择性的鳞癌患者中,阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗的LUX-Lung 8 研究结果显示[19],阿法替尼组的中位PFS(中位2.6 vs 1.9月,P=0.0103)和OS(中位7.9 vs 6.8月,P=0.0077)均较厄洛替尼组有显著提高,且有统计学意义,NMPA于2017年2月批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌。PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗Checkmate078研究[15]显示,纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS(中位12.0 vs 9.6月, P=0.0006),提高ORR(16.6% vs4.2%, P<0.0001),在不良反应更优,NMPA已于2018年批准纳武利尤单抗二线适应证。此外, KEYNOTE-010 研究[16]显示,在PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%,Dako 22C3抗体)晚期NSCLC中,帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益;OAK研究亚组分析[17]显示,阿替利珠单抗二线治疗晚期 NSCLC 鳞癌患者较多西他赛可以显著地延长OS。基于该2项研究结果,FDA批准了帕博利珠单抗用于PD-L1表达阳性(PD-L1TPS≥1%,Dako 22C3抗体)的肺鳞癌的二线治疗;也批准阿替利珠单抗用于转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者 EGFR/ALK TKI治疗后的二线治疗。但这2个药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应证,因此,本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期肺鳞癌患者。在三线治疗,ALTER 0303研究入组439例晚期NSCLC患者(含86例周围型肺鳞癌),结果提示安罗替尼显著延长PFS(中位5.4 vs 1.4月,P<0.001)和OS(中位9.6 vs 6.3月, P=0.002),显著提高客观缓解率(9.2% vs0.7%,P<0.001),但安罗替尼3度及以上不良反应显著增加(61.9% vs 37.1%)。亚组分析提示,肺鳞癌患者接受安罗替尼治疗PFS(HR 0.37)和OS(HR 0.73)也显著获益。因此安罗替尼可作为晚期NSCLC的三线治疗的可选方案,限定为外周型鳞癌患者。此外,对于PS=0~2的患者,积极的三线治疗或可带来获益。可选择的患者在三线治疗给予其二线未用的治疗方案,如纳武利尤单抗单药治疗,或多西他赛单药治疗。表1 常用非小细胞肺癌一线化疗方案化疗方案 剂量 用药时间 时间及周期NP 方案长春瑞滨 25mg/m2 第1,8 天21d 为1 个周期4~6 个周期顺铂 75mg/m2 第1 天TP 方案 紫杉醇 135~175mg/m2 第1 天顺铂或卡铂顺铂 75mg/m2 第1 天卡铂 AUC=5~6 第1 天GP 方案 吉西他滨 1000~1250mg/m2 第1,8 天顺铂或卡铂顺铂 75mg/m2 第1 天卡铂 AUC=5~6 第1 天DP 方案 多西他赛 75mg/m2 或60 mg/m2 第1 天顺铂或卡铂顺铂 75mg/m2 第1 天卡铂 AUC=5~6 第1 天AP 方案 培美曲塞 500mg/m2 第1 天顺铂或卡铂顺铂 75mg/m2 第1 天化疗方案 剂量 用药时间 时间及周期卡铂 AUC=5~6 第1 天LP 方案 紫杉醇脂质体 135~175mg/m2 第1 天顺铂或卡铂顺铂 75mg/m2 第1 天卡铂 AUC=5~6 第1 天表2 常用非小细胞肺癌二线化疗方案化疗方案 剂量 用药时间 时间及周期多西他赛 60~75mg/m2 第1 天 21d 为1 个周期培美曲塞 500mg/m2 第1 天 21d 为1 个周期表3 常用免疫治疗用药方案治疗方案 剂量 用药时间 周期纳武利尤单抗单药 3mg/kg D1 14d 为一个周期帕博利珠单抗单药 200mg D1 21d 为一个周期阿替利珠单抗单药 1200mg D1 21d 为一个周期帕博利珠单抗+化疗(非鳞)帕博利珠单抗 200mg D1 21d 为一个周期卡铂 AUC 5 D1 21d 为一个周期培美曲塞 500mg/m2 D1 21d 为一个周期帕博利珠单抗+化疗(鳞癌)帕博利珠单抗 200mg D1 21d 为一个周期卡铂 AUC 6 D1 21d 为一个周期紫杉醇/白蛋白紫杉醇 200/100mg/m2 D1/D1,D8,D15 21d 为一个周期阿替利珠单抗四药联合方案阿替利珠单抗 1200mg D1 21d 为一个周期贝伐珠单抗 15mg/kg D1 21d 为一个周期卡铂 AUC 6 D1 21d 为一个周期紫杉醇 175mg/m2 D1 21d 为一个周期表4 免疫治疗和抗血管药物新增适应证(截至2020 年3 月)名称 FDA EMA NMPA帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇(或白蛋白结合型紫杉醇)用于转移性肺鳞状细胞癌的一线治疗;联合培美曲塞+铂类化疗用于转移性非鳞NSCLC 的一线治疗;含铂化疗失败的、PD-L1 表达阳性的晚期或转移性NSCLC用于PD-L1 TPS≥50%,无EGFR 及ALK 突变的转移性NSCLC 的一线治疗;联合培美曲塞+铂类化疗用于转移性非鳞NSCLC 的一线治疗;用于PD-L1 TPS≥1%,既往至少一线化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC用于PD-L1 TPS≥1%,无EGFR及ALK 突变的局部晚期或转移性NSCLC 一线治疗;联合卡铂及紫杉醇(或白蛋白结合型紫杉醇)用于转移性肺鳞状细胞癌的一线治疗;联合培美曲塞+铂类化疗用于转移性非鳞NSCLC 的一线治疗纳武利尤单抗用于含铂化疗失败且经过其他治疗失败后的转移性NSCLC化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC用于EGFR 及ALK 突变阴性的,既往含铂化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC 二线及后线治疗阿替利珠单抗联合贝伐单抗及紫杉醇+卡铂用于无EGFR 及ALK 突变的晚期NSCLC 一线治疗;含铂化疗失败后的转移性NSCLC化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC度伐利尤单抗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC经同步含铂化疗及放疗后无进展患者的巩固治疗局部晚期不可切除伴PD-L1TPS≥1%的既往含铂化疗及放疗后无进展的NSCLC 患者的巩固治疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC 经同步含铂化疗及放疗后无进展患者的巩固治疗安维汀联合含铂双药化疗用于不可切除的晚期,转移性或复发性非鳞NSCLC 的一线治疗联合含铂双药化疗用于不可切除的晚期,转移性或复发性非鳞NSCLC的一线治疗联合含铂双药化疗用于不可切除的晚期,转移性或复发性非鳞NSCLC 的一线治疗安可达联合含铂双药化疗用于不可切除的晚期,转移性或复发性非鳞NSCLC 的一线治疗安罗替尼晚期NSCLC 三线治疗参考文献[1] SCHILLER JH, HARRINGTON D, BELANI CP, et al. 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LancetOncol, 2015, 16(8): 897-907.8 Ⅳ期孤立性转移非小细胞肺癌的治疗(1)孤立脑或肾上腺转移 NSCLC 的治疗分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐孤立性脑或孤立性肾上腺转移PS 0~1、肺部病变为非N2且可完全性切除脑或肾上腺转移灶切除+肺原发病变完全性手术切除+系统性全身化疗(1 类证据)[1-8]脑SRS(SRT)+肺原发病变完全性手术切除+系统性全身化疗[9,10]脑或肾上腺转移灶SRS/SRT/SBRT+肺原发病变SBRT + 系统性全身化疗(1 类证据)[11-15]PS 0~1、肺部病灶为T4 或N2脑或肾上腺转移灶SRS/SRT/SBRT+肺部病变同步或序贯放化疗+系统性全身化疗(2B 类证据)[3,4,15-18]分期 分层 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐PS ≥ 2 按Ⅳ期处理注:TNM 分期参照IASLC/UICC 第8 版;SRS(stereotactic radiosurgery):立体定向放射外科;WBRT(whole brain radiotherapy):全脑放射治疗;SRT(stereotactic radiation therapy):立体定向放疗;SBRT(stereotactic body radiation therapy):体部立体定向放疗【注释】关于非小细胞肺癌孤立性脑或肾上腺转移的治疗目前尚缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究数据,多为小样本回顾性研究,证据级别不高。关于脑部病灶的处理参照脑单发或寡转移(包括其他实体瘤,其中绝大部分为非小细胞肺癌)的前瞻性随机对照临床研究的结果。对于PS 0~1 患者,两项前瞻性随机对照临床研究比较了脑部手术+WBR 与单WBRT的疗效[1,2],结果显示手术可显著提高患者生存率及局部控制率。对于不能或不愿手术的患者,基于4 项前瞻性随机对照临床研究的结果(包括2015 年ASCO摘要LBA4):PS 0~1,脑部SRS 联合WBRT 较单纯SRS 仅提高局部控制率,并无生存获益,且增加神经系统并发症,降低学习和记忆能力[12-14]。关于脑部手术或SRS/SRT 后是否加WBRT 存在争议: 目前缺乏前瞻性随机对照比较脑部手术+WBRT 与单独手术的临床研究数据,既往研究样本量小、年代久远、且对照组为单独WBRT 而非单独手术。EORTC 22952-26001 研究[12]比较了手术或 SRS 后根据是否行WBRT 将患者随机分为两组,结果显示加用WBRT 对总生存期无影响。对于脑部SRS/SRT 后是否加用WBRT,多数研究显示加用WBRT 仅可以提高颅内局部控制率,但不延长总生存期[12-14]; RTOG 9508 和JROSG 99-1,两项研究的二次分析显示:对于分级预后评估(graded prognostic assessment,GPA)高者SRS 联合WBRT 有生存获益[19,20]。WBRT 标准剂量包括30Gy/10 次,也可以37.5Gy/15 次,然而在PS 状态差的患者也可以 20Gy/5 次[11];SRS单次最大边缘剂量根据肿瘤体积(最大径≤ 2.0cm、2.1~3.0cm、3.1~4.0cm)可以为24、18、15Gy(RTOG 90-05)[20]。关于肺部病灶的处理,多篇回顾性研究分析显示[3,4],PS 0~1,肺部病变为非N2 且可完全切除患者,手术治疗较非手术治疗效果好。部分研究显示T1 患者手术的疗效优于T2、T3[3,4];N0 者手术疗效优于N1、N2[4],对于N2 患者,鉴于疗效差,不主张手术治疗[4]。对于不能或不愿意手术切除的肺部病灶,可考虑SBRT 或放化疗[4,16-18]。其放射治疗参照非转移非小细胞肺癌的放射治疗。关于孤立肾上腺转移Ⅳ期NSCLC 的治疗,多个回顾性研究提示[5-8],PS 0~1、肺部病变为非N2 且可完全切除患者,给予肺部原发病灶完全性手术切除及根治性肾上腺切除术联合系统全身化疗,患者可获益,中位生存可达11~31 个月。研究同时提示:对于原发病灶分期较晚特别是有N2 淋巴结转移患者行手术治疗效果差,不建议手术治疗[5-7]。对于不愿意或肺部病灶不能手术切除的患者,针对肺原发病灶SBRT 或放化疗联合肾上腺转移灶行放疗,患者有生存获益,中位生存达10.2~23 个月[15-18]。孤立脑或肾上腺转移NSCLC 患者的系统性全身治疗方案见指南其他章节中的Ⅳ期患者系统性全身治疗。参考文献[1] PATCHELL RA, TIBBS PA, WALSH JW, et al. 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An individual patient data metaanalysis of outcomes andprognostic factors after treatment of oligometastatic non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer, 2014, 15(5): 346-355.[2] MORDANT P, ARAME A, DE DOMINICIS F, et al. Which metastasis management allows long-term survival ofsynchronous solitary M1b non-small cell lung cancer?Eur J Cardiothorac Surg, 2012, 41(3): 617-622.[3] HANAGIRI T, TAKENAKA M, OKA S, et al. Results of a surgical resection for patients with stage IV non—smallcelllung cancer. Clin Lung Cancer, 2012, 13(3): 220-224.[4] XU Q, WANG Y, LIU H, et al. Treatment outcome for patients with primary NSCLC and synchronous solitarymetastasis. Clin Transl Oncol, 2013, 15(10): 802-809.[5] ZHANG C, WANG G, HAN X, et al Comparison of the therapeutic effects of surgery combined with postoperativeradiotherapy and standalone radiotherapy in treating spinal metastases of lung cancer. Clin Neurol Neurosurg, 2016,141: 38-42.[6] DOWNEY RJ, NG KK, KRIS MG, et al. 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J Clin Oncol, 2003, 21(16): 3150-3157.六、随访Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐Ⅰ~Ⅱ期和可手术切除ⅢA 期NSCLC R0 切除术后或SBRT 治疗后无临床症状或症状稳定患者前2 年( 6 个月随访1次)病史;体格检查;胸部平扫CT,腹部CT 或B 超(6 个月 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)可考虑选择胸部增强CT3~5 年( 1 年随访1 次)病史;体格检查;胸部平扫CT,腹部CT 或B 超(1 年 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)5 年以上( 1 年随访1 次)病史;体格检查;鼓励患者继续胸部平扫CT,腹部CT 或B 超(1 年1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)不可手术切除Ⅲ A 期、Ⅲ B 期和Ⅲ C 期 NSCLC 放化疗结束后无临床症状或症状稳定患者前3 年( 3~6 个月1 次)病史;体格检查;胸腹部(包括肾上腺)增强CT(3~6 个月1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)4~5 年(6 个月1次)病史;体格检查;胸腹部(包括肾上腺)增强CT(6 个月 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)5 年后( 1 年1次)病史;体格检查;胸腹部(包括肾上腺)增强CT(1 年 1 次);吸烟情况评估(鼓励患者戒烟)(2B 类证据)Ⅳ期 NSCLC 全身治疗结束后Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐无临床症状或症状稳定患者6~8 周随访1 次病史;体格检查;影像学复查建议6~8 周1 次,常规胸腹部(包括肾上腺)增强CT;合并有脑、骨等转移者,可定期复查脑 MRI 和/或骨扫描或症状提示性检查(2B 类证据)临床试验者随访密度和复查手段遵循临床试验研究方案症状恶化或新发症状者即时随访注:Ⅰ~ⅢA 期NSCLC 局部治疗后随访,常规不进行头颅CT 或MRI、骨扫描或全身PET/CT 检查,仅当患者出现相应部位症状时才进行;ⅢB~Ⅳ期NSCLC 不建议患者采用PET/CT 检查作为常规复查手段。【注释】接受完全性切除术后的早期肺癌患者,术后随访的目的在于更早发现肿瘤复发或第二原发肺癌,并及时干预处理,以期提高患者的总生存,改善生活质量。目前国际肺癌相关指南如 NCCN 指南(Version 2.2019)[1]、ESMO 早期NSCLC 管理共识(2nd)[2]和 ACCP 指南(3rd)[3]均推荐根治性术后NSCLC 患者接受随访监测。推荐的随访模式为,术后头2 年,每6 月随访1 次,除常规病史、体格检查外,应进行胸部CT 复查;术后3~5年,每12 月随访一次,进行低剂量胸部CT 平扫;手术5 年后,鼓励患者坚持每年随访1 次,继续胸部CT 平扫;随访的总年限,目前尚无定论。对于完全性切除术后的Ⅰ~Ⅱ期NSCLC,约20%~40%的患者会发生局部或远处复发[4,5]。术后前4 年患者的复发风险较高,每年每人的复发风险为6%~7%,此后每年患者的复发风险会降低至2%左右[5]。通过回顾性分析1506 例完全性切除的NSCLC 患者,并进一步细分患者的复发模式,发现远处复发的第一个高峰集中在术后9 月,此外,术后2 年和4 年亦分别呈现小高峰;局部复发的高峰在术后1 年和术后2 年[6]。与此不同,患者再发第二原发肺癌的风险相对稳定,每人每年的再发风险约为1%~3%[6,7]。目前,临床常用的影像学复查手段主要是胸部X 线和CT。回顾性研究提示,CT 对比胸部X 线,能更早期发现复发灶,虽然不能提高患者的总生存[8]。现今,各大指南均推荐术后患者进行胸部CT 复查,但截至目前,并没有前瞻性RCT 证实术后规律CT 随访可以提高患者的总生存。一些回顾性研究的结果也有出入,2015 年欧洲呼吸学年会上,来自丹麦肺癌记录系统的一个回顾性分析提示,引入CT 随访相比未引入CT 随访,可以提高术后4 年的生存率,复发性肺癌的可治愈率增加3 倍;而对SEER 数据库(1995—2010 年)术后患者的回顾性分析显示,CT 复查并不能降低患者的死亡风险(HR,1.04;95%CI,0.96~1.14)[9]。因此,亟需前瞻性的研究来进一步证实术后CT 复查的价值。值得期待的是,目前法国正在进行一个前瞻性临床研究(IFCT—0302),入组完全性切除术后的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC,对比两种不同随访手段(胸部X 线vs.胸部CT 和纤维支气管镜)对患者总生存的影响[10]。此外,亦有一些研究探讨了PET/CT 用于术后随访的价值。Toba 等在2005 年—2010 年对101 位根治术后 NSCLC 患者采用PET/CT 进行随访。研究表明,PET/CT 在无症状的复发病灶诊断上具有较高的敏感度和特异性,但是该研究没有设置对照组[11]。Takenaka 等对传统影像学检查(包括全身CT平扫,颅脑MRI 等)与PET/CT 进行了对比,结果显示两者在敏感性(0.73 vs 0.82)及准确性(0.89 vs 0.88)上均无显著差异[12]。目前尚无证据表明PET/CT 在术后随访上优于胸部CT,因此临床常规不推荐术后无症状患者采用PET/CT 复查。鉴于目前尚无证据支持肿瘤标志物监测对于预测复发的意义,因此临床实践中,不推荐常规检测[3]。近年来,一些研究开始探讨术后循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)检测在预测复发的价值,但仍仅限于临床研究阶段。对于局部晚期肺癌,在完成放化疗为主的多学科综合治疗后最佳随访策略的选择,目前尚无前瞻性临床试验可以提供依据。NCCN指南(Version 2.2019)推荐在治疗结束后前3 年应 3-6 月进行一次胸腹部CT 复查(包括肾上腺),之后两年每6 个月一次,5 年之后复查密度可改为每年一次[1]。PET/CT 检查虽然在Ⅲ期患者最初的诊断分期中扮演着重要角色,但在患者复查过程中不常规推荐[13],仅当CT 检查发现异常时,可考虑行PET/CT 来鉴别诊断,但最终仍需以细胞学或组织学检查作为判断复发的金标准。既往研究报道,完全性切除术后并接受辅助化疗和放疗的ⅢA 期患者,脑转移是最常见的进展模式[14]。王思愚等通过回顾性分析单中心223 例手术切除后的局部晚期NSCLC 患者,纳入淋巴结转移数量、肿瘤组织学类型、TNM 分期、辅助化疗等因素建立了预测发生脑转移风险的数学模型,并基于此模型来筛选脑转移高风险患者[15]。对于部分脑转移风险高的患者,是否应该在随访过程中进行头颅 MRI 检查以便早期发现单个脑转移灶从而给予高剂量照射,目前亦无证据支持其可以带来患者生存的获益,暂不推荐。对于I~ⅢA 期NSCLC 患者,确诊肺癌后继续吸烟,会显著增加患者的死亡和复发风险,还能增加第二原发肺癌的风险[16],因此,在随访过程中,应对患者吸烟状况进行评估,鼓励患者戒烟。对于晚期肺癌患者,近年来,随着维持治疗和靶向治疗的应用,患者在治疗过程中,如化疗2~3 周期或靶向治疗2~3 个月,会定期进行影像学复查,以评估药物疗效。而对一线 4~6 周期化疗结束后不接受维持治疗的患者,ESMO 晚期NSCLC临床实践指南推荐在一线化疗结束后6 周随访一次,影像学复查6~12 周一次[17],目前对这部分患者随访模式的确立仍然缺乏高级别证据。考虑到晚期肺癌侵袭性强、易复发,规律的随访,可以早期发现肿瘤进展,在患者PS 较好的状况下接受二线治疗,本指南根据2019 年原发性肺癌编写专家集体投票,建议6~8 周进行随访以及影像学复查。参考文献[1] ABERLE DR, BERG CD, BLACK WC, et al. 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Ann Oncol, 2018, 29(Supplement_4): iv192-iv237.七、附录附录 1 第 8 版肺癌分期(2017 年 1 月 1 日起执行)原发肿瘤(T)分期 区域淋巴结(N)分期 远处转移(M)分期Tx原发肿瘤大小无法测量;或痰脱落细胞、支气管冲洗液中找到癌细胞,但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤Nx淋巴结转移情况无法判断Mx无法评价有无远处转移T0 没有原发肿瘤的证据 N0 无区域淋巴结转移 M0 无远处转移Tis 原位癌T1a原发肿瘤最大径≤1cm,局限于肺和脏层胸膜内,未累及主支气管;或局限于管壁的肿瘤,不论大小N1同侧支气管或肺门淋巴结转移M1a胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积 液或 胸膜 结节)T1b 原发肿瘤最大径>1cm,≤2cm,其他同 T1a M1b单发转移灶原发肿瘤对侧肺叶 出现 卫星 结节;有远处转移(肺/胸膜外)T1c 原发肿瘤最大径>2cm,≤3cm M1c多发转移灶,其余同M1bT2a原发肿瘤最大径>3cm,≤4cm;或具有以下任一种情况:累及主支气管但未及距隆突;累及脏层胸膜;伴有部分或全肺、肺炎肺不张N2同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结转移T2b 肿瘤最大径>4cm,≤5cm;其他同T2aT3肿瘤最大径>5cm,≤7cm,或具有以下任一种情况:累及周围组织胸壁、心包壁;原发肿瘤同一肺叶出现卫星结节N3对侧纵隔和(或)对侧肺门,和(或)同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移T4肿瘤最大径>7cm,或侵及脏器:心脏、食管、气管、纵隔、横膈、隆突或椎体;原发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节N0 N1 N2 N3T1a ⅠA1 ⅡB ⅢA ⅢBT1b ⅠA2 ⅡB ⅢA ⅢBT1c ⅠA3 ⅡB ⅢA ⅢBT2a ⅠB ⅡB ⅢA ⅢBT2b ⅡA ⅡB ⅢA ⅢBT3 ⅡB ⅢA ⅢB ⅢCT4 ⅢA ⅢA ⅢB ⅢCM1a ⅣA ⅣA ⅣA ⅣAM1b ⅣA ⅣA ⅣA ⅣAM1c ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB附录 2 2015 WHO 病理分类组织学分型和亚型ICDO代码组织学分型和亚型ICDO代码上皮源性肿瘤 乳头状瘤腺癌 8140/3 鳞状细胞乳头状瘤 8052/0胚胎型腺癌 8250/3 外生型 8052/0腺泡型腺癌 8551/3 内翻型 8053/0乳头型腺癌 8265/3 腺上皮乳头状瘤 8260/0实性型腺癌 8230/3 混合性鳞状细胞及腺性乳头状瘤 8560/0浸润性黏液腺癌 8253/3 腺瘤黏液/非黏液混合性腺癌 8254/3 硬化性肺泡细胞瘤 8832/0胶样腺癌 8480/3 肺泡性腺瘤 8251/0胎儿型腺癌 8333/3 乳头状腺瘤 8260/0肠型腺癌 8144/3 黏液性腺囊瘤 8470/0微浸润性腺癌 黏液性腺瘤 8480/0非黏液型 8256/3d 间叶源性肿瘤黏液型 8257/3 肺错构瘤 8992/0浸润前病变 软骨瘤 9220/0不典型腺瘤样增生 8250/0d 具有血管周上皮样细胞肿瘤分化/特征的肿瘤原位腺癌 淋巴管平滑肌瘤病 9174/1非黏液性 8250/2 血管周上皮样细胞肿瘤,良性 8714/0黏液性 8253/2 透明细胞瘤 8005/0鳞状细胞癌 8070/3 血管周上皮样细胞肿瘤,恶性 8714/3角化型鳞状细胞癌 8071/3 先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤 8827/1非角化型鳞状细胞癌 8072/3 弥漫性肺淋巴管瘤病基底样鳞状细胞癌 8083/3 炎症性肌纤维母细胞瘤 8825/1浸润前病变 上皮样血管内皮瘤 9133/3鳞状细胞原位癌 8070/2 胸膜肺母细胞瘤 8973/3神经内分泌肿瘤 滑膜肉瘤 9040/3小细胞肺癌 8041/3 肺动脉内膜肉瘤 9137/3组织学分型和亚型ICDO代码组织学分型和亚型ICDO代码复合性小细胞癌 8045/3 EWSR1-CREB1 异位的肺粘液肉瘤 8842/3大细胞神经内分泌癌 8013/3 肌上皮肿瘤混合型大细胞神经内分泌癌 8013/3 肌上皮瘤 8982/0类癌 肌上皮癌 8982/3典型类癌 8240/3 淋巴瘤不典型类癌 8249/3结外边缘区 B 细胞性淋巴瘤(MALT 淋巴瘤)9699/3浸润前病变 弥漫性大细胞性淋巴瘤 9680/3弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生8040/0 淋巴瘤样肉芽肿病 9766/1大细胞癌 8012/3 血管内大 B 细胞淋巴瘤 9712/3腺鳞癌 8560/3 肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症 9751/1肉瘤样癌 Erdheim-Chester 病 9750/1多型细胞癌 8022/3 异位起源肿瘤梭形细胞癌 8032/3 生殖细胞肿瘤巨细胞癌 8031/3 成熟畸胎瘤 9080/0肉瘤 8980/3 未成熟畸胎瘤 9080/1肺母细胞瘤 8972/3 肺内胸腺瘤 8580/3未分类的癌 黑色素瘤 8270/3淋巴上皮样癌 8082/3 脑膜瘤,NOS 9530/0NUT 癌 8023/3 转移性肿瘤唾液腺型肿瘤黏液表皮样癌 8430/3腺样囊性癌 8200/3上皮—肌上皮癌 8562/3多形性腺瘤 8940/0致谢:感谢所有参与此工作的人!

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